肝素及其在外科的预防应用

　　作者：刘双发,韩轩茂　　作者单位：1.包钢白云铁矿医院外科，包头 014080;2.包头医学院第一附属医院血液科，包头 014010

　　【关键词】 肝素; 外科; 预防应用

　　许多外科疾病及外科手术可导致血栓形成，尤其是静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)。目前，肝素(heparin)特别是相对低分子质量肝素(lowmolecular weight heparin，LMWH)在预防和治疗VTE中正被广泛应用，并取得了一定效果。本文仅对肝素及其在外科疾病及外科手术中血栓预防应用了综述如下。

　　1 肝素及其抗凝作用[1]

　　1.1 肝素化学 肝素天然存在于许多物种的氨基葡聚糖中，药用肝素取自猪或牛黏膜。肝素由糖醛酸、葡糖胺及数量不等的硫酸盐链交互组成，分子质量在5～35 ku中间。近50年来，肝素的纯度和活性稳定提高，分子质量13～15 ku,活性180～220 u/mg。尽管普通肝素(unfractionated heparin ，UH)仍在临床上使用，但多数情况下，倾向于应用LMWH。通过化学方法(亚硝酸或碱性水解)或酶方法(肝素酶)控制解聚，可从UH中得到LMWH，尽管可得到不同终产物，但并不影响其生物学功能。LMWH生物学特性主要由其分子质量分布决定，现今临床应用的LMWH平均分子质量是3 ku和5 ku，尽管其60%～80%总多糖分子质量在2 ku～8 ku之间，离散性小于UH，但LMWH分子质量仍存在异质性。

　　1.2 肝素的抗凝活性 UH和LMWH所有抗凝特性均决定于其特殊的戊糖序列，该结构与抗凝血酶高亲和力结合并赋予其活性。在UFH链中该序列约占1/3，而在LMWH中由于解聚过程中的破坏，比例少于UH。加速F Xa阻滞作用(抗FXa活性，antiXa活性)仅需戊糖序列(MW大约1.7ku)，但凝血酶阻滞作用(antiIIa活性，也能延长aPTT)的加强则需要至少18个糖组成的链。因此，所有LMWH组份的antiXa活性超过antiIIa活性，antiXa活性和antiIIa比率在1.6～4.2之间。

　　生化研究显示，在体内，antiXa成分在阻止血浆凝血酶形成中起主要作用;在动物，仅有antiXa成分就有抗凝血活性。不同类型LMWH剂量与antiXa活性关系比antiIIa活性更密切。实践中，antiXa活性用于监测LMWH用量。

　　1.3 肝素药理学 UH测定，可采用国际标准化单位(international units，IU)或国家药典单位，两单位间存在7%～10%差异。在欧洲，多数产品有效性采用IU评估，该法基于绵羊血浆aPTT延长来测定。1986年建立了LMWH测定国际标准。

　　UH以钠盐或钙盐有效形式存在。皮下注射相同剂量UH后，后者的抗凝作用低于前者，但是常规剂量不影响临床疗效。皮下注射后，钙盐者比钠盐者相较少发生瘀斑，而两者间其他主要出血并发症并不存在差异。除速避凝是钙盐外，其他LMWH均以钠盐形式存在。UH和LMWH均以胃肠外给药，静脉或皮下。代谢机制包括饱和机制和非饱和机制，前者包括结合到内皮细胞，被网状内皮系统清除，后者主要包括肾脏清除。对于UH两种机制均起主要作用，而对LMWH肾脏清除机制起优先作用。其临床重要性在于，肾功能衰竭患者，LMWH积累，可伴有出血危险性。UH或LMWH均不通过胎盘。UH和LMWH主要不同在于两者的药代动力学。

　　1.4 肝素药代动力学 与UH相比，皮下或静脉注射后，LMWH半衰期更长。以测定antiXa活性为例，静脉注射后，T1/2约为2 h，而用antiIIa活性测定时可能稍短些(约80 min);UH T1/2虽呈剂量依赖性，但常规静脉剂量，上述两种方法检测的T1/2均为45～60 min。尽管不同LMWH皮下注射后药代动力学廓清率有些不同，但采用测定antiXa活性方法，LMWH T1/2均约为4 h。与皮下注射UH生物利用度﹤50%不同，皮下注射LMWH生物利用度高达90%～100%。这种药代动力学和生物利用度的差别，保证了临床应用皮下注射LMWH每日只需1次。许多蛋白质与肝素相互作用，拮抗其抗凝活性，最重要的是PF4和鱼精蛋白。

　　LMWH与内皮细胞结合能力远小于UH，这可能影响两者的药代动力学，因为内皮结合和处理是清除UH的一个重要机制。增加血小板聚集和拮抗剂诱导聚集阻滞试验均显示，LMWH与血小板的相互作用较UH弱。与UH相比，应用LMWH者从血管内皮释放的脂蛋白酯酶和肝素酯酶浓度较低，其临床意义尚不清楚。

　　肝素不同产品注射后循环中活性成分的分子质量及抗凝活性比其在体内有许多相似之处。从临床观点来看，许多产品的疗效及安全性，即使存在差异，也非常小。

　　2 外科疾病及手术VTE预防[1]

　　在英国，LMWH已取代UH为临床首选。如LMWH治疗已成为许多DVT、肺栓塞(PE)和急性冠脉综合症(ACS)患者的选择。fondaparinux已作为髋骨骨折和全髋骨和膝置换术后VTE的预防用药。何时用肝素取决于患者病情：(1)患者的止血能力和固有的血栓及出血危险性。(2)患者疾病相关的血栓或出血危险性。(3)不同肝素及其剂量的相对作用及出血危险性。而肝素在外科的应用主要涉及下面一些情况。

　　2.1 普通外科 大的普通外科手术，术后每8～12 h皮下注射UH 5 000 u，可降低有症状DVT或PE及PE引起死亡的危险性。LMWH的疗效及出血发生率与之相近，但LMWH诱导的血小板减少症危险性小，且每天只需皮下注射1次。推荐非矫形大手术患者使用推荐剂量的UF或LMWH(A级)。

　　2.2 大的选择性矫形外科 矫形外科手术中预防血栓形成的价值已经清楚。Meta分析显示，矫形外科患者普通应用肝素后，亚临床DVT和临床DVT、临床PE及致命性PE发生率降低2/3。研究显示，应用LMWH后外科手术患者总死亡率下降21%。全髋关节置换后致命性PE发生率至少为0.3%，要求患者接受LMWH标准预防血栓形成治疗。2002年Scottish Intercollegiate Guidelines Network的结论是，全髋关节和膝关节置换术患者可用UH、LMWH 或阿司匹林抗凝。而美国胸内科医师协会第7届会议关于抗凝剂应用的结论是[2]，选择性全髋关节和膝关节置换术均应优先选用LMWH皮下注射，调整剂量的UH也可考虑。

　　髋关节和膝关节置换术后，预防治疗的最佳疗程尚未明了。目前，住院时间通常<5 d，但髋关节置换术后DVT的危险性持续2月，延长预防治疗(通常5周)可有效降低无症状总的和近端DVT或有症状VTE发生率至少50%[3]。ACCP推荐高危患者外科手术后至少使用LMWHs 7～10 d，以延长预防治疗。随机临床研究显示，与术前应用LMWH相比，选择性矫形外科手术后患者，fondaparinux显著降低无症状VTE危险性，临床相关出血并未增加。但是手术后<6 h给fondaparinux，出血发生率增加。亚组分析提示，术后至少6 h，给该药较好。按推荐剂量fondaparinux给药，其在预防VTE方面优于LMWH，但仍然有一些问题未明了。fondaparinux与antiPF4/heparin 抗体似乎无交叉反应。

　　推荐主要选择性矫形外科患者使用推荐剂量的LMWH或fondaparinux至少7～10 d(A级)。

　　2.3 髋骨折 髋骨折后患者VTE和致命性PE危险性较选择性全髋关节和膝关节置换术高，UH与LMWH可降低无症状VTE，但对VTE和死亡率的影响尚缺乏证据证明。阿司匹林似乎能降低VTE和PE危险性，但是，对死亡率无影响。fondaparinux比LMWH更有效;fondaparinux延长治疗能更有效降低无症状或临床结果。

　　推荐髋骨折患者使用推荐剂量的LMWH或fondaparinux预防血栓形成(A级)。

　　2.4 大创伤 到目前为止，尚无研究显示大创伤患者使用肝素能降低有症状VTE或致命性PE的危险性的报道。UH的一项Meta分析没有显示其益处。与UH相比，LMWH能降低无症状VTE危险性。推荐大创伤患者，如无出血危险性禁忌证，考虑使用推荐剂量的LMWH预防血栓形成(B级)。

　　2.5 下肢筒型石膏夹 LMWH降低下肢筒型石膏夹院外患者无症状VTE发生率，但未证实对致命性PE有效[4]。下肢筒型石膏夹患者因制动有VTE高危险性时，使用推荐剂量的LMWH预防血栓形成(B级)。

　　2.6 神经外科 由于神经外科患者有外科相关出血这一独特的严重后果，抗凝作用尚未被很好地评估。UH和LMWH均能降低VTE危险性，但又能引起出血严重后果，因此机械止血较多选用。评价抗凝预防最佳方法应该考虑相关出血的危险性，如头颅外科是颅内还是颅外，脊柱外科是硬膜内还是硬膜外。

　　2.7 肝素与癌症 肝素试验回顾性Meta分析显示，癌症患者LMWH治疗VTE有延长生存期优势。在少数前瞻性研究中，无VTE患者，除化疗外，随机分为LMWH和安慰剂组，也观察到相同结果。其机制尚不清楚，远期疗效有待证实。远期效益，患者选择、治疗剂量和疗程有待进一步研究。现今，不推荐肝素作为抗肿瘤新生院外临床试验。但是，住院患者，如有VTE高危倾向可考虑LMWH预防血栓治疗。肝素和其他抗凝随机比较癌症患者VTE复发预防研究显示[5]，在有VTE和癌症患者队列中，LMWH作为二级预防血栓治疗更有效。不推荐肝素作为抗肿瘤新生院外临床试验。

　　本文对肝素及其在外科疾病及外科手术中的血栓预防应用做了概述，今后仍需要大规模的临床研究，包括患者选择、肝素治疗剂量、疗程和远期效益研究。以进一步评价该药临床价值。

　　【参考文献】

　　[1] BAGLIN T, BARROWCLIFFE TW, COHEN A,et al. Guidelines on the use and monitoring of heparin[J]. Br J Haematol,2006,133:1934.

　　[2] HIRSH J,RASCHKE R. Heparin and lowmolecularweight heparin. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J]. Chest, 2004,126:188S203S.

　　[3] COHEN AT, BAILEY CS, ALIKHAN R, et al. Extended thromboprophylaxis with LMWH reduces symptomatic venous thromboembolism following lower limb arthroplastya metaanalysis[J]. Thromb Haemost, 2001,85:940941.

　　[4] LASSEN MR, BORRIS LC, NAKOV RL. Use of the lowmolecularweight heparin reviparin to prevent deepvein thrombosis after leg injury requiring immobilization[J]. N Engl J Med, 2002, 347:726730.

　　[5] .LEE AY,LEVINE NM, BAKER RI, et al. Randomized comparison of lowmolecularweight heparin versus oral anticoagulant therapy for the prevention of venous thromboembolism in patients with cancer[J]. The CLOT Investigators,N Engl J Med, 2003,349:146153.