四种血液净化方法对尿毒症患者β2-微球蛋白清除率观察

　　作者：马继,李秀贞△,冯琦,王希茜,张霞　　作者单位：甘肃兰州，兰州市第二人民医院血液净化室(△通讯作者)

　　【摘要】目的观察四种血液净化方法：普通血液透析(HD)、血液透析加血液灌流(HD+HP)、高通量血液透析(HFD)、血液透析滤过(HDF)对尿毒症患者的血β2-微球蛋白(β2-MG)的清除情况。方法选择兰州市第二人民医院血液净化室长期血液透析患者49例，将患者随机分为HD、HFD、HD+HP、HDF四组，对照观察各组患者治疗前后血液及排出液中β2-MG的变化。结果普通血液透析(HD)组患者血β2-MG明显升高(P<0.01); 血液透析加血液灌流(HD+HP)组患者血β2-MG升高(P<0.05); 血液透析滤过(HDF)及高通量血液透析(HFD)组患者血β2-MG明显下降(P<0.01)。结论 普通血液透析(HD)及血液透析加血液灌流(HD+HP)不能有效清除患者血中β2-MG;血液透析滤过(HDF)及高通量血液透析(HFD)可有效清除β2-MG。

　　【关键词】 血液透析,高通量血液透析,血液透析加血液灌流;血液透析滤过;β2-微球蛋白

　　[Abstract] Objective To observe the effect of hemodialysis(HD)，hemodiafiltration(HDF)，hemodialysis plus hemoperfusion(HP+HD)and high flux dialysis (HFD)on clearance of β2-microglobulin(β2-MG)in uremic patients.Methods To randomly assigned 49 patients treated with hemodialysis for a long period of time in this hospital into HD，HDF，HP+HD or HFDgroup，and prospectively observed the changes of β2-MG in serum and in flow-through dialysate before and after a session.Results Serum β2-MG increased significantly after treatment in HD group(P<0.01)and HP+HD group(P<0.05).However，serum β2-MG decreased significantly after treatment in HDF and HFD groups(P<0.01). β2-MG concentration in flow-through dialysate was higher in HDF and HFD groups than in HD group(P<0.01).Conclusion Effective clearance of β2-MG in serum can be seen in patients treatedwith HDF and HFD but not in those treated HD and HP+HD.Long-term application of HFD can effectivelyand persistently lower serum β2-MG(P<0.01)in maintenance hemodialysis uremic patients.

　　[Key words] hemodialysis;hemodiafiltration;hemoperfusion;high flux dialysis ;β2-microglobulin

　　血清β2-MG是分布于人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ类抗原细胞表面的糖蛋白，是由HLA非组织相容性复合体编码区编码的多肽，相对分子量11800道尔顿，是体内中分子物质的代表。肝脏是合成β2-MG的主要器官，生理情况下，β2-MG不断从细胞膜表面脱落，并主要经肾脏代谢清除，当肾功能不全时β2-MG排泄减少而在体内蓄积;长期血液透析、炎症因子的刺激、透析膜的生物相容性等因素，又导致β2-MG的产生增多。β2-MG是引起尿毒症长期血液透析患者远期并发症的重要中分子毒素，随着透析时间的延长，血液透析的远期并发症使患者生存质量明显下降。长期血液透析患者血中β2-MG浓度可达正常人的40倍以上[1]。高β2-MG血症可引起患者透析相关性淀粉样变(DRA)，导致骨、关节、韧带、肌腱、腕管及心、脑、肾的病变，甚至致残或危及生命，而且这种沉积性病变一旦形成，很难清除，即使成功的肾移植也不能逆转[2]。现已证实透析相关性淀粉样沉积中的β2-MG被晚期糖基化终产物(AGE)所修饰，这种被AGE修饰的β2-MG可通过吸引单核、巨噬细胞刺激分泌IL-1、TNF而在DRA的发生中起重要作用[3]。笔者对照研究长期血液透析患者，观察应用不同血液净化方法对β2-MG清除的情况，找到有效清除β2-MG的方法，以期达到预防DRA、提高生存质量、延长患者生命的目的。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 2009—2011年本院长期血液透析患者49例，病情相对稳定：透析时间均在12个月以上，随机分为4组，使用常规血液透析器为HD组(n=14)，使用常规血液灌流器为HP+HD组(n=12)，使用血滤器为HDF组(n=11)及使用高通量透析器为HFD组(n=12)，分别在治疗前后查β2-MG。治疗前后采血，治疗后采血时降低血流速度50ml/min，30s后取血，治疗30min从血液透析滤过机排出液口留取排出液，即刻送检验。

　　1.2 材料与方法 使用贝朗Dialog+在线血液透析滤过机、日机装DBB-27血液透析机、捷然SDS-20血液透析机、万洁双极反渗水处理机、碳酸氢盐透析液、HDF时采用后稀释置换液量20L、治疗中血流量200～300ml/min、透析液流量500ml/min、普通肝素抗凝。治疗时间HD、HDF、HFD为4h，HP+HD组中HP+HD治疗2h后继续HD治疗到4h，HP+HD组中HD治疗同HD组。用FJ-2008PS全自动γ放射免疫计数器，配套β2-MG试剂测定β2-MG，单位：μg/ml，正常值1.58~2.62。血液透析用旭化成聚砜膜Rexeed透析器，有效表面积1.5m2、超滤系数11ml/(h·mmHg);血液灌流用丽珠HA130树脂吸附粒;血液透析滤过用旭化成APS-900聚砜膜血滤器，膜面积1.8m2、超滤系数75.3ml/(h·mmHg);高通量透析器用旭化成APS-15U聚砜膜透析器，膜面积1.5m2，超滤系数40ml/(h·mmHg)。

　　1.3 统计学处理 结果以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，P<0.01为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 4组患者入组时一般临床资料 见表1。表1表明4组患者入组时在性别、平均年龄、干体重、平均透析时间等一般临床资料无差别。表1 4组患者入组时一般临床资料注：各组间相比，P>0.01

　　2.2 用不同血液净化方法对β2-MG清除的观察 见表2。表2表明在HD后，患者血中β2-MG明显升高(P<0.01);在HP+HD后，患者血中β2-MG升高(P<0.01);在HDF和HFD后，患者血中β2-MG明显降低(P<0.01)， HDF及HFD组排出液中β2-MG浓度明显高于普通透析器组，差异有显著性(P<0.01)。血液灌流治疗无排出液，普通血液透析器β2-MG基本无清除，所以HP+HD未查排出液β2-MG。表2 治疗前后血β2-MG及排出液中β2-MG情况排出液β2-MG 0.07±0.09 1.96±1.38 1.13±0.50

　　3 讨论

　　众所周知，HD主要通过弥散原理清除毒素。透析时血液中的代谢后小分子毒素经HD的清除速度非常快，当尿素在透析器入口为100mg/dl时，到出口侧很容易下降到5ml/dl左右[4]。反之，对于相对分子量大于透析膜孔径的物质，扩散系数开始急剧下降，HD的清除率也随之下降。HF主要通过对流原理清除毒素，因血液侧的压力比透析液侧高，滤过液通过膜向透析液侧流出。如果物质的大小比膜孔小，均可通过膜孔，清除率不受分子大小的影响，且滤过速度是相等的。HDF主要通过弥散、对流两种原理同时清除毒素。HP主要通过吸附原理清除毒素。HP治疗时，吸附剂上布满微孔、中孔和大孔，毒素通过大、中孔的通道作用到达微孔被吸附掉。HP清除率受吸附剂的比表面积、溶质相对分子质量、分子结构、温度、pH值等影响。HFD也是通过弥散原理清除毒素，但较HD膜平均孔径大，且分布均匀，膜面积、膜面空孔率及膜厚度是决定清除率的重要因素。 HD治疗后血β2-MG明显升高。考虑普通血液透析器膜孔直径平均3nm，透析膜只能允许相对分子质量小于5000的物质通过，β2-MG相对分子质量为11800，分子构型又呈球形，所以不能从透析膜弥散清除;也可能由于透析器膜的生物相容性不好、透析液中的内毒素等刺激中性粒细胞并激活补体，增加自由基及IL-1、IL-6、TNF产生，刺激淋巴细胞释放较多的β2-MG入血[5]。所以常规血液透析患者透析后较透析前血中β2-MG是升高的。 HP+HD治疗后血β2-MG升高。灌流器填充物为吸附树脂，由苯乙烯/二乙烯苯聚合而成，孔径范围住13.0～15.0nm之间，比表面积800~1000m2/g，只对相对分子质量500～5000的中分子物质具有较好的吸附性，所以不能有效清除β2-MG。HP+HD治疗后，血β2-MG升高幅度小于单纯HD治疗后，还说明此种灌流器对血β2-MG有一定清除作用，考虑可能是由于中孔的通道作用替代了密集微孔的吸附作用。β2-MG升高的原因也考虑为生物不相容性引起。HDF治疗后血β2-MG明显降低。本文所用APS-900为聚砜膜血滤器，膜面积、膜孔径均大、超滤系数高，再者HDF是一种高效能血液净化模式，同时进行弥散、对流、吸附三种方式清除β2-MG(聚砜膜对β2-MG有吸附作用)，所以此种方法对β2-MG有相对最好的清除作用，清除率达75%。HFD治疗后血β2-MG明显降低。清除率达46.39%，β2-MG明显降低的原因，主要是高通量透析器可清除相对分子量5000～60000的物质，而且所用高通量透析器膜也有对β2-MG的吸附清除作用，所以HFD对β2-MG有相对良好的清除效果。比较四种血液净化治疗方法，对于清除β2-MG，普通血液透析(HD)及血液透析加血液灌流(HD+HP)不但不清除，反而有一定程度的增加，这与国外报道相一致[6];高通量血液透析(HFD)有明显的清除率(46.39%);血液透析滤过(HDF)有着最优秀的表现，清除率最大(75%)，但HDF对设备、水质、透析液及滤器有更严格要求，且价格相对较昂贵，难以形成常规性的治疗模式。因此，笔者认为，在长期血液透析患者的血液净化治疗中，应当尽可能以高通量血液透析为主，定期安排血液透析滤过治疗1~2次∕周，是减少血液透析远期并发症、预防DRA、提高生存质量、延长患者生命的可行办法。

　　【参考文献】

　　1 陈江华，马滕滕，张璐仁.长期血液透析与淀粉样变.国外医学·泌尿外科分册，1988，8：3.

　　2 Stone WJ，Hakin RM. Beta 2-microglobulin，amyloidosis in long term dialysis partients.Am Jnphrol，1989，9：1928.

　　3 谌怡璞.肾脏病临床与进展.北京：人民军医出版社，2005：311-314.

　　4 佐中牧秋叶隆(主编)，庞宝珍等(编译).透析疗法：最新透析疗法-专家解疑.北京：军事医学科学出版社，1998：11.

　　5 陈香美.现代慢性肾衰治疗学.北京：人民军医出版社，2000：30.

　　6 Wehleb Bergstrom. Beta 2-microglobulin before and after hemodialysis.Kidney Int，1998，13(suppl 5):s3.