左卡尼汀联合促红细胞生成素治疗肾性贫血的临床观察

　　作者：李钟达　　作者单位：天津市和平区中医医院，天津 300050

　　【关键词】 尿毒症肾性贫血,血液透析,促红细胞生成素;卡尼汀

　　我院血透室于2003年4月—2006年12月对因慢性肾衰、尿毒症进行血透治疗(HD)的患者，在治疗后注射EPO(促红素)加用左卡尼汀，并对其疗效和安全性进行了观察，现总结如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象选择 选取在我院血液透析室进行维持性血液透析2年以上的尿毒症患者60例，分两组进行治疗。入选标准:年龄在21～70岁;血液透析9 h—12 h/周;补充足量的叶酸及维生素B12。检查无铁缺乏;无顽固性高血压;无严重的继发性甲状旁腺功能亢进;近期没有使用血管紧张素转换酶抑制剂，并剔除了失血、感染、溶血等影响因素。将患者随机分成2组各30例。治疗组男16例，女14例，年龄(58.5±12.8)岁，原发病分别为肾小球肾炎18例，糖尿病肾病11例，良性动脉硬化性肾病1例。对照组男17例，女13例，年龄(56.4±13.1)岁，原发病分别为肾小球肾炎16例，糖尿病肾病9例，良性动脉硬化性肾病3 例，SLE 2例。两组患者在年龄、性别、原发病、透析时间、透析方式、透析剂量及基础血红蛋白值(Hb)、血细胞比容(Hct)水平、血肌酐(SCr)水平、血清白蛋白(Alb)水平等方面差异均无显著性。

　　1.2 透析方法 使用瑞典Ganbro,AK90、AK95透析机、日本尼普洛三醋酸膜透析器，碳酸氢盐透析，血流量在200—250 ml/min，透析液流量500 ml/min，透析时间4—4.5 h，每周3次，透析器重复使用。普通肝素钠抗凝，天津生化制药有限公司生产。

　　1.3 治疗方法 两组均给予促红细胞生成素(济脉欣，金坦制药股份有限公司生产，批准文号:国药准字S20010001)9000 u/周，于血液透析后皮下注射，其部位选择上臂三角肌外侧，当Hb≥100 g/L，Hct≥30%后减量，同时常规口服铁剂、叶酸及维生素B12等。治疗组于每次血透后静脉推注左卡尼汀 (雷卡，常州兰陵制药有限公司生产，批准文号:国药准字H20000543)1.0 g加入20 ml生理盐水静脉缓慢注射3～5 min，每周2次。观察时间 共3个月。每个月均抽血查Hb、Hct。

　　1.4 统计学方法 检测结果均采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验。

　　2 结 果

　　2.1 Hb及Hct的变化见表1 两组治疗4周后，Hb、Hct开始上升，至病程结束后两组Hb、Hct均显著升高。两组相比，治疗组Hb及Hct的升高明显优于对照组。 表1 治疗前后Hb及Hct的变化注：差值=治疗后-治疗前;与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01;与对照组比较，△P<0.01

　　2.2 血浆游离肉碱浓度变化见表2 治疗前两组血浆游离肉碱浓度相近。治疗组接受左旋肉碱治疗12周后血浆游离肉碱浓度明显升高，大约是治疗前的4.8倍(P<0.01)，而对照组治疗前后无明显差异。两组相比，治疗组血浆游离肉碱浓度的升高明显高于对照组。表2 治疗前后血浆游离肉碱浓度的变化注：差值=治疗后-治疗前;与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，△P<0.05。

　　2.3 rHuEPO用量的变化 治疗组于治疗后第4、8、12周rHuEPO用量分别减少了20%、33.3%、50%，而对照组剂量无明显减少。

　　2.4 并发症的发生率 以治疗后患者血压升高≥30/15 mmHg为血压升高的标准，治疗后患者的血压升高及其他症状如内瘘阻塞的发生率、癫痫的发病率等，治疗组与对照组两组比较差异无显著性(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　3.1 近年来应用促红细胞生成素治疗尿毒症患者的贫血已取得了较好的疗效。但是，临床上也有一部分患者在使用促红细胞生成素治疗尿毒症贫血时效果不尽人意。影响促红细胞生成素疗效的因素很多，左卡尼汀缺乏可能会导致患者对促红细胞生成素产生抵抗，并能导致红细胞膜脆性增加，通透性降低，红细胞寿命缩短而影响维持性血液透析患者贫血治疗的疗效。用左卡尼汀治疗后，维持性血液透析患者对促红细胞生成素的治疗反应增加，还可以通过增加尿毒症患者红细胞膜Na+—K+—ATP酶的活性，从而延长红细胞的半衰期来改善贫血。

　　3.2 本文资料表明，左卡尼汀辅助促红细胞生成素治疗血透患者的肾性贫血，确能提高促红细胞生成素的疗效，使一些单用促红细胞生成素治疗肾性贫血疗效较差患者，经合并使用左卡尼汀治疗后也可取得满意疗效;即使单用促红细胞生成素治疗肾性贫血疗效较好的患者，经合并使用左卡尼汀治疗后可以减少促红细胞生成素的用量。我们建议在应用EPO治疗透析患者肾性贫血的同时常规补充左卡尼汀，以提高EPO的疗效，使患者的贫血治疗取得更好的疗效。

　　3.3 目前关于血透患者补充肉碱的最佳剂量和途径尚无统一的标准，但许多学者认为，静脉补充低剂量(1 mg/kg)左旋肉碱即可发挥改善脂代谢等治疗作用，并可避免血浆肉碱浓度过高而导致的非生理性“抗生酮作用”。大剂量(5～15 mg/kg)补充肉碱，患者血浆肉碱显著升高，但并没有出现进一步的降脂作用，反而使肌肉肉碱乙酰转移酶处于饱和状态，乙酰肉碱浓度增加，进入甘油三脂合成旁路，使部分患者血脂增高。因此，大剂量左旋肉碱治疗不适于血透患者，而最佳方案可能是先短期小剂量静脉补充，使血浆肉碱在100～200 mmol/L，肌肉等组织肉碱水平恢复正常，此后再长期经透析液补充(2～4 g)，维持肉碱水平稳定。

　　3.4 补充左旋肉碱对血透患者的治疗作用及不良反应

　　3.4.1 纠正脂代谢紊乱 尿毒症血透患者大多存在脂代谢紊乱，其原因和影响因素是复杂的。肉碱作为脂肪酸代谢中的关键物质在脂代谢调节方面起着重要的作用。部分血透患者补充肉碱后，血甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白降低，高密度脂蛋白上升。但也有患者对补充肉碱的疗效不佳。这些不同结果可能与治疗剂量、给药途径、治疗时间和个体差异等有关，但也有作者提出：治疗前红细胞肉碱含量可能是预示治疗是否有效的指标，无效者治疗前红细胞肉碱浓度显著高于有效组，具体机制不明。

　　3.4.2 改善贫血，减少促红细胞生成素的用量 尿毒症患者贫血的主要原因是促红细胞生成素缺乏和红细胞生存时间缩短，后者与红细胞ATP酶活性降低及膜磷脂成分改变有关。血透患者应用重组人红细胞生成素(rhEPO)治疗贫血的效果差异很大，部分人对rhEPO抵抗。另外，即使血红蛋白达到靶目标后，须用的维持剂量在个体间差异也很大。患者对 rhEPO的反应性与其血浆肉碱水平相关，肉碱缺乏是rhEPO抵抗的重要原因之一。Matsumura 等进一步证明，红细胞渗透脆性与总肉碱和游离肉碱水平呈负相关，rhEPO的维持剂量也与肉碱水平呈负相关。应用左旋肉碱治疗后，可以提高红细胞膜钠—钾—ATP酶的活性，减轻长链酰化肉碱的积聚，并参与膜磷脂再酰化的修复过程，提高红细胞膜的稳定性，从而使贫血进一步改善，rhEPO用量 减少38%～50%左右。

　　3.4.3 改善骨骼肌症状 血透患者常有肢体疼痛、麻木、虚弱无力、肌肉痉挛等症状。在透析中或透析后加重，即使透析充分也无法改善。有上述骨骼肌症状的患者血浆游离肉碱显著低于无症状者。肌肉活检发现，长期血透患者骨骼肌总肉碱和游离肉碱水平下降，存在非特异性的肌纤维萎缩。补充左旋肉碱后，肌肉肉碱水平显著增加的同时，组织形态学也发生变化：骨骼肌I型纤维和IIa型纤维(靠脂肪酸氧化供能)增生、肥大，直径增加，而IIb型纤维(靠糖酵解供能)无此改变。说明左旋肉碱 对I型和IIb型纤维有营养作用，可以提高肌肉强度，进而使约2/3患者的症状改善。

　　3.4.4 改善营养状态，提高生活质量 长期血透患者的心理、生理和社会能力都有障碍，应用左旋肉碱治疗后，患者的肌肉疼痛、精神状态、总体感觉、生理功能、社交能力等各方面均会提高，且白蛋白、转铁蛋白、上臂肌围、身体指数等营养指标改善，提高了患者的生活质量和长期生存率。

　　3.4.5 不良反应 目前所有的临床观察均未发现应用左旋肉碱的不良作用，偶尔可出现轻度胃肠道反应和转氨酶增高，停药后恢复。动物实验也未发现致畸作用。

　　综上所述，尿毒症血液透析患者确实存在与透析时间相关的肉碱缺乏，合理的补充左旋肉碱，可以改善相关症状、提高生活质量，且无毒副作用，是一个有重要临床应用价值的药物。由于血透患者的药代动力学特点有别于正常人群，其最佳补充途径、剂量、疗程等尚须进一步研究和临床验证。