左旋门冬酰胺酶联合化疗鼻腔自然杀伤/T细胞淋巴瘤11例

　　作者：杨洪娟　　作者单位：江苏省南通市瑞慈医院肿瘤中心， 南通 226010

　　【摘要】 目的：观察左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为主的联合化疗治疗NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效及副反应。方法：11例患者治疗方案均选用LOD方案：其中L-ASP 5000~6000 U/m2，静滴，每日1次，共7天;长春新碱1 mg/m2，静推，第1天;地塞米松10 mg静推，每日1次，共7天。结果：11例患者中4例初治患者3例完全缓解(75.0%)，1例部分缓解;7例复治患者中5例完全缓解(71.4%)，2例部分缓解。不良反应主要表现为白细胞减少，血清胆红素升高和高血糖症等。结论：左旋门冬酰胺酶为主的化疗可以提高鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的疗效，毒性反应小且耐受性好，值得临床推广使用。

　　【关键词】 NK/T细胞淋巴瘤,左旋门冬酰胺酶,CHOP方案

　　NK/T细胞淋巴瘤属于恶性度较高的淋巴瘤，多发生于鼻部及其周围组织，具有高度进展性和侵袭性的特点。治疗用CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案常规化疗疗效不佳。自2004年1月~2008年5月我们应用左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为主的联合治疗方案LOD治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者11例，取得较满意疗效。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 本组共11例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，男9例，女2例;年龄40~60岁，平均53.8岁。患者鼻腔症状明显，表面黏膜破溃糜烂，可见出血灶。经病理组织学及免疫组化检查明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤。其中Ⅱ期6例、Ⅲ期3例、Ⅳ期2例;有发热、消瘦、盗汗等全身症状的B组3例，无全身症状的A组8例。初治病例4例，经CHOP方案化疗及病灶局部放疗不能达到完全缓解或复发的共7例。

　　1.2 治疗方法 均选用LOD方案：L-ASP 5000~6000 U/m2，静滴，每日1次，共7天;长春新碱1 mg/m2，静注，第1天;地塞米松10 mg/次，每日1次，共7天，于静滴L-ASP前静注。21~28天为1周期，3个周期为1疗程，约需2个疗程。使用L-ASP应注意首次使用前做皮肤过敏试验，阴性者方可使用。

　　2 结 果

　　2.1 治疗效果 疗效判断按《血液病诊断及疗效标准》[1]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)。11例患者中4例初治患者3例完全缓解(CR)(75%)，1例部分缓解(PR);7例复发患者中5例完全缓解(71.4%)，2例部分缓解，总缓解率72.7%。经随访11例患者中2年生存率45.5%。

　　2.2 不良反应 主要为白细胞减少，发生率72.7%(8/11)，其中Ⅰ度减少9.1%(1/11)，Ⅱ度减少为36.4 %(4/11)，Ⅲ度减少27.3%(3/11);血清胆红素升高45.5%(5/11)，其中Ⅰ度占36.4%(4/11)，Ⅱ度减少9.1%(1/11);转氨酶升高9.1%(1/11)为Ⅰ度;血清白蛋白减少占36.4%(4/11);高血糖症9.1%(1/11)。过敏性药疹9.1%(1/11);其他常见为轻度恶心和呕吐。未出现急性胰腺炎及纤维蛋白原减少引起的出血。以上按世界卫生组织抗癌药物不良反应标准统计。上述不良反应经对症处理后均能缓解，无治疗相关死亡。

　　3 讨 论

　　NK/T细胞淋巴瘤属于结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见特殊类型，占NHL的5%~15%左右。1997年WHO提出结外NK/T细胞淋巴瘤的概念，2001年将其作为一种独立的临床病理分型正式列入WHO关于恶性淋巴瘤的新分类[2]。临床表现为鼻塞、血涕、面部肿胀、咽痛、发热等，病变局部黏膜溃疡、常伴恶臭及骨质破坏，病理表现为瘤细胞呈小、中或大的异型淋巴细胞，可混合存在炎性细胞。NK/T细胞淋巴瘤的NK细胞表型为CD2、CD56、胞浆CD3阳性，膜CD3及CD5阴性。NK/T细胞淋巴瘤的T细胞表型为CD45R0、CD43、胞浆CD3阳性。应用原位杂交方法检测EB病毒，95%病例EBER(+)。原发于鼻腔的称鼻NK/T细胞淋巴瘤;鼻型NK/T细胞淋巴瘤指原发鼻腔以下部位如咽、鼻窦、肺、皮肤、中枢神经系统等处。

　　鼻腔NK/T细胞淋巴瘤80%来源于真正的NK细胞，10%~30%来源于NK样T细胞[3]。肿瘤细胞在表达NK细胞相关标志CD56(+)的同时，又表达某些T细胞相关抗原CD2(+)，CD45RO、胞浆CD3(+)，但不表达膜表面CD3、CD4、CD5、CD20、CD57、CD16。肿瘤细胞还可表达细胞毒性标志，如T细胞限制性细胞内抗原(TIA-1)、颗粒酶B、穿孔素、nm-23-HI等[3-5]。由于NK/T细胞淋巴瘤具有血管中心性和血管破坏性生长的特点，组织往往出现坏死，使活检难于取得肿瘤组织，而易于漏诊，延误治疗。因此，对疑似病例应反复活检。

　　肿瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，不能自身合成，需要不断从细胞外摄取才能生存，又因L-ASP消耗Asn而使肿瘤细胞由于缺乏门冬酰胺而死亡，其生长繁殖受到了明显抑制，从而达到治疗的目的。虽然L-ASP具有一定不良反应，但使用时只要医护人员密切观察病情，应用L-ASP前须做皮肤试验，皮试阴性方可用药，用药期间嘱患者注意饮食合理，忌高脂饮食及暴饮暴食，一般副作用较轻，很少出现危及生命的过敏性休克和急性胰腺炎等。单用CHOP方案治疗NK/T淋巴瘤患者疗效欠佳，据Yong等[6]报道，该方案治疗46例NK/T细胞NHL，CR率仅28.3%。有人曾报道应用左旋门冬酰胺酶治疗CHOP方案无效及耐药病例取得显著疗效，治疗的完全缓解率为50%[7]。我院采用以L-ASP为主的化疗方案治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤临床取较满意疗效。

　　【参考文献】

　　[1] 张之南， 沈 悌. 血液病诊断及疗效标准[M]. 2版. 北京：科学出版社，1998：347-348.

　　[2] Harris NL， Jaffe ES， Dicbold J， et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissue: report of the Clinical Advisory Committee meeting[J]. Hematol J，2000，36(1):69-89.

　　[3] 李诗敏， 朱雄增. 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的研究进展[J]. 中国癌症杂志，2006，16(12)：1079-1082.

　　[4] Quintanilla-Martinez L， Franklin JL，Guerrero I，et al. Histological and immunophenotypic profile of nasal NK/T cell lymphomas from Peru: high prevalence of p53 overexpression[J]. Hum Pathol， 1999，30(7):849-855.

　　[5] Falc?觔o RP， Rizzatti EG， Saggioro FP， et al. Flow cytometry characterization of leukemic phase of nasal NK/T cell lymphoma in tumor biopsies and peripheral blood[J]. Haematologica，2007，92(5):24-25.

　　[6] Yong W， Zheng W， Zhu J， et al.Midline NK/T-cell lymphoma nasal type: treatment outcome， the　effect of L-asparaginase based regimen， and prognostic factors[J]. Hematol Oncol， 2006，24(4)：28-32.

　　[7] 勇威本， 郑 文， 张云涛，等. 中线鼻和鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤的治疗探讨[J]. 中华医学杂志，2001，23(3)：240-243.