白血病的发病及治疗进展

　　作者：曹晖　　作者单位：解放军252医院，河北 保定 071000

　　【关键词】 白血病,治疗,分型

　　白血病是造血系统的恶性肿瘤，是国内十大高发恶性肿瘤之一，占肿瘤发病率的第六位。我国白血病发病率约为3/10万～4/10万人口[1]，多发于青少年，是35岁以下发病率、病死率最高的恶性肿瘤，其中急性白血病发病急、发展快、病死率高。小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高，每年至少以3万～4万的的速度增加。据调查，我国10岁以下小儿白血病的发病率为2.28/10万，任何年龄均可发病，男性发病率高于女性。有关文献报道，对22年间收治的急性白血病患者的流行病学有关资料进行收集分析，收治人数无明显增高或下降趋势，与国内报道的白血病年发病率统计结果一致[2]。现将白血病的发病因素及现状、分型、治疗进展作一阐述。

　　1 发病因素及现状

　　1.1 发病因素 人类白血病的确切病因至今未明，但其发生与以下几方面有着密切关系，病毒感染：由于人群流动性和混杂性可以导致易感个体发生感染，从而引起白血病的发病率增高并呈现明显的地域分布[1];食品污染：例如某些食品不符合卫生标准、瓜果蔬菜残留农药等;装修污染：目前为各国学者公认的室内污染物主要有两种，一是挥发性有机物，如苯、甲苯、二甲苯、三氯甲烷等，主要来源于建筑装饰材料、燃烧废气、空气污染。国际癌症研究机构(IARC)于1982 年确认苯是人类致白血病因子;二是氡及其子体：氡是从放射性元素镭衰变而来的一种无色无味的放射性惰性气体，主要来源于地基土壤，氡可沿着地的裂缝扩散，现已被列入19种致癌物质中，且被证明与白血病、肿瘤的发生有着密切关系[3];滥用药物;染色体的异常：染色体的断裂和易位可使癌基因激活或位置发生改变，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。如白血病发病的“二次打击”(twohits)学说 ，发现在同卵孪生婴儿中白血病发生的一致率(即同卵孪生婴儿均发病)较高，几乎接近100%，但是对于发病年龄在2岁～6岁同卵孪生儿童,这种一致率却相当低(约为5%)。Greaves提出了急性淋巴细胞白血病(ALL)发生的“二次打击”假说,第1次“打击”发生在宫内,引起染色体平衡易位导致融合基因的形成,而发生发展过程中的关键步骤是出生后的第2次“打击”,即后天发生的染色体或分子异常，这种后天发生的染色体异常可能是由于对常见感染的异常反应或是延迟反应引起[1]。

　　1.2 发病现状 白血病占恶性肿瘤总发病率的5%左右，发病以儿童和青年居多，在我国各年龄组恶性肿瘤的病死率中占第六位(男性)和第八位(女性)，在儿童及35岁以下的人群中则占第一位[2]。观察白血病年龄发病率曲线，发现5岁以下及15～20之间有两个小高峰，在40岁以后随年龄增长发病率逐渐增高，高峰年龄在60岁以后，但各型白血病发病年龄不尽相同。根据调查发现白血病的发病率城市高于农村，油田和污染地区的发病率明显增高，且男性高于女性。就各型白血病来看，急性多于慢性(占70%左右)，其中以急性非淋巴细胞白血病最高，其次为急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病和特殊类型最低。20世纪40年代以前，白血病被认为是“不治之症”。确诊后除了输血等支持疗法外，一般无其他特殊治疗。进入20世纪70年代，在综合支持疗法的基础上，采取联合化疗、免疫治疗、细胞生长因子与造血干细胞移植、中医治疗等有计划地科学综合疗法，使患者缓解率明显提高，缓解期、生存期，特别是无症状存活期延长，相当一部分患者长期存活，甚至治愈。

　　2 分型

　　形态学、免疫学、遗传学及分子生物学等4种分型方法的结合是现代诊断白血病的主要手段。1976年法、美、英血液学家制定了有关白血病FAB分类,其间几经修订补充,一直为国际所公认,并应用至今，1985年FAB成员与细胞遗传学家和免疫学家共同提出了FAB分类以形态学及细胞化学染色为基础,以原始细胞≥30%为诊断急性白血病(AL)的底线。世界卫生组织(WHO)1997年提出的造血和淋巴组织肿瘤分类以细胞遗传学、细胞形态有无发育异常及过去有无骨髓增生异常综合征(MDS)及恶性病史为基础,以原始细胞≥20%为诊断AL的标准。如患者有特异的染色体易位如t(15;17),t(8;21)或Inv(16)时和原始细胞少于20%时也可诊断为急性白血病[4]。免疫分型是从造血细胞克隆进化过程中分化抗原表达的角度来认识白血病细胞克隆的特点和分化阶段，一般认为形态学鉴定细胞性质准确率>60%,而免疫学分析可>90%,流式细胞术(FCM)免疫分型可以弥补形态学检查的不足，另外免疫分型可以反映FAB分型无法显示的一些生物学特性：如双表型及急性淋巴细胞白血病的分期等,从而提高急性白血病分型的准确性,更好地指导治疗及判定预后。随着免疫学单抗技术的不断提高和对白细胞分化抗原研究的日趋深入,学者们认识到有些抗原特异性强,很少发生交叉表达,如CD3、CD22、CD79、MPO、CD17等,而有些曾被认为属于某系列特异性的抗原,实际在其他系列的某一阶段或特殊情况下也能出现,如CD7、CD5、CD10、CD19、CD13、CD33等,为了准确反映白血病细胞来源和生物学特性,避免抗原多系列表达引起的混乱,近年欧美国家提倡采用抗原积分系统作为免疫分型判断标准[5]。

　　3 白血病的治疗进展

　　联合化疗治疗AL已有40余年，完全缓解(CR)率为60%～85%，现今5年无病生存率(DFS)急性髓系白血病(AML)为30%～40%[6]，儿童ALL单纯化疗的CR率可达90%以上，DFS率达70%～80%，而成人ALL治疗效果不尽人意，尽管初治患者的CR率可达80%左右，但超过50%的患者会复发，DFS率仅为25%[7]。

　　3.1 化疗 早在1865年人们就认识到三氧化二砷(ATO)可用于治疗白血病[8]，直到1943年才应用烷化剂治疗白血病,但是仅能取得部分缓解。ATO为中药砒霜的主要成分，越来越多的临床资料证实不仅可使初治的急性早幼粒细胞白血病(APL) 完全缓解率达70%,对全反式维甲酸(ATRA)和化疗耐药、复发患者的CR率高达70%～90%[9],而且不引起严重的出血和骨髓抑制，目前应用ATO治疗MM、CML、CLL、MDS、AML、ALL和淋巴瘤等也都取得一定进展。最近，国外有关砷剂治疗白血病引起个别严重心律失常、包括尖端扭转室速的报道较多，因此认为砷剂治疗的毒性较大，临床应用要进行心电监护并给予抗心律失常药物治疗。那么砷剂对心脏的毒性究竟有多大?长期治疗的患者是否能耐受?这一系列问题还有待结合临床深入研究。

　　3.2 放疗 近20年来医学界日益认识到药物浓度较低的中枢神经系统与睾丸是残留白血病细胞的庇护地,中枢神经系统及其他受白血病细胞浸润组织的局部放疗也因此日益受到重视,而且全身放疗(TBI)常作为造血干细胞移植中预处理方案的一部分被使用，但由于白血病细胞本身充斥于人体的循环系统、各个造血器官及被侵犯的组织,这有别于实体瘤的局限性,所以放疗在白血病治疗的应用受到了一定的限制,且颅脑放疗可导致生长停滞、智力低下和继发性脑肿瘤。

　　3.3 骨髓移植 20世纪70年代兴起的骨髓移植(Bone Marrow Transplantation,BMT)是白血病有效的根治性方法，5 a无病生存率50%[10]，而BMT也面临一些问题:如移植物抗宿主病(GVHD)、免疫缺陷、感染，预处理方案毒性反应或者不能完全根除肿瘤细胞,常常导致移植失败。我国自开始实施计划生育政策，在同胞间寻找供髓者的可能性很小，只能依靠非血缘关系的捐献者提供骨髓，但是无关人群中配对相符率甚至只有1/400或1/10　000，也就是说必须有足够的捐献者，才能为大多数患者提供治愈的机会。对高度危险的患者移植得越早效果越好，找不到HLA完全匹配的供者时，有血缘关系HLA半匹配移植也能够及时地挽救部分患者的生命。

　　3.4 免疫治疗 白血病复发的根源主要在于患者体内残存的白血病细胞，即白血病微小残留病变(Minimal Residual Disease,MRD)[11],这是当前治愈白血病的主要障碍，由于一些免疫治疗方法可能对白血病微小病变有效,目前白血病的免疫治疗逐渐成为白血病治疗中的热点。

　　4 天然抗体

　　嵌合性人源化抗体能够在提供抗肿瘤活性的同时克服鼠抗的免疫原性,这类抗体不但保留了由可变区决定的鼠抗的抗原特异性,同时还能通过其恒定区刺激人的免疫系统，诸多临床实验已证实了这些抗体对白血病的疗效。

　　4.1 连接药物或免疫毒素的抗体 CMA 2676是人源化的抗CD 33抗体与细胞毒性药物刺孢霉素(calicheamicin)连接而成,刺孢霉素通过与DNA微槽结合引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡,具有很强的抗肿瘤活性;CMA 2676可使复发的AML重新达到完全缓解,而且对残留白血病细胞有较好的杀伤作用[11]。免疫毒素是植物或细菌毒素通过化学或生物方法与MAb连接而成，当它与特异性的细胞表面受体结合并内化后,可选择性地杀伤靶细胞。

　　4.2 放射性抗体治疗 一种使用放射性废料治疗白血病的新方法不久将进入第二期临床试验阶段。目前，从事这项研究的科学家已经完成了第一个阶段：将放射性原子与抗体融合，并由机体直接引入到癌细胞内。这种新的治疗方法的研究由美国和欧洲的几个实验室的科学家经过近20年的研究发展而来。研究表明白血病在获得完全缓解后进行免疫治疗还可提高疗效,并可望达到治愈白血病的目的。综上所述,急性白血病细胞生长、分化、凋亡的机制十分复杂,因此可供研究的靶点甚多。现今以STAT信号传导途径、细胞外环境pH、血管生成、骨髓间充质干细胞等为靶点的研究也正在积极进行中，着手从多个靶点为急性白血病患者提供综合治疗。

　　【参考文献】

　　[1] 郭霞,李强.急性白血病发病机制研究进展[J].实用儿科临床杂志,2005,20(7):690693.

　　[2] 向丹,沈建良,黄有章.我院22年急性白血病流行病学有关资料分析[J].海军总医院学报,2005,18(2):99100.

　　[3] 丁文洁,潘小川.室内污染物与白血病关系研究进展[J].环境与健康杂志,2006,23(1):8385.

　　[4] 唐锦治.白血病诊断和治疗的新认识[J].内科急危重症杂志,2005,11(3):9798.

　　[5] 杨天新,黄强,孙酬经.成人急性白血病免疫学分型的研究[J].浙江临床医学,2006,8(6):572573.

　　[6] 肖志坚,郝玉书.急性白血病治疗现况与未来[J].白血病•淋巴瘤,2006,15(1):7880.

　　[7] 陈运贤,钟雪云.白血病干细胞的靶向治疗[J].中华肿瘤杂志,2006,28(6):401.

　　[8] 肖毅,刘文励.白血病需要综合治疗[J].医学与哲学,2005,26(9):2426.

　　[9] 丁江华.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的新认识[J].安徽医药,2006,10(2):146147.

　　[10] 黄文荣,达万明.造血干细胞移植治疗白血病的某些进展[J].内科急危重症杂志,2005,11(3):109111.

　　[11] 陈姝,娄世锋.白血病免疫治疗研究进展[J].重庆医学,2006,35(11):10401043.