急性白血病出血与血小板数量的关系

　　作者：季鸥,陆化,刘澎,沈文怡,吴汉新　　作者单位：南京中医药大学第一临床医学院西医诊断学教研室,南京 210046

　　【摘要】目的探讨急性白血病(acute leukemia, AL)出血与血小板计数(BPC)的数量关系。方法 232例次AL(除外急性早幼粒细胞白血病,APL)患者按BPC≤10×109/L、11×109/L~20×109/L、>20×109/L分成3组。回顾性分析AL患者临床出血情况及与BPC的数量关系，以及出血的危险因素。结果 BPC≤10×109/L、11~20×109/L和20×109/L以上组出血率分别为49.19%、52.50% 和32.35%, ≤10×109/L组出血明显增加(P<0.05)。3组均以轻度出血表现为主;总出血天数分别为232 d、97 d和50 d;平均住院日分别为34.05 d、29.39 d、24.89 d(P<0.05)。AL初发、复发难治、缓解阶段的出血率分别为53.13%、41.86%、30.34%，未增加出血危险。发热时出血危险增加。年龄>60岁和抗真菌药物使用出血危险无增加。结论 AL患者出血与血小板计数存在直接的数量关系, BPC≤10×109/L时，出血危险明显增加。发热是出血的高危因素。

　　【关键词】 急性白血病,血小板计数,出血

　　出血是急性白血病患者的常见症状与死亡原因。虽出血的原因很多，但血小板减少是最主要的原因。尤其在非急性早幼粒细胞白血病(APL)的急性白血病(AL)患者，尚与白血病细胞浸润、感染、大量化疗引起的血管壁损伤及凝血因子缺乏等有关。本文回顾性分析了本院近两年来急性白血病患者临床出血情况及与血小板计数的数量关系，以及出血的各种危险因素。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 收集2003年1月至2005年12月入住我院血液科、诊断明确的232例次AL(APL除外)血小板减少(BPC<80×109/L)患者资料。统计时除外凝血功能指标延长患者，不包括慢性粒细胞白血病急变或骨髓增生异常综合征转化成的AL者。AL诊断根据血液病诊断及疗效标准[1] 。白血病类型的确定依靠形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学结合的分型。难治性白血病的诊断根据Hiddemann标准[2](符合以下任何一条均可诊断)：① 经标准方案诱导治疗2个疗程不缓解;② 第1次完全缓解后6个月内的早期复发;③ 虽然在首次完全缓解6个月后复发，但以原方案诱导失败;④ 2次及2次以上复发。统计232例次，急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)77例次，急性非淋巴细胞性白血病(acute nonlymphocytic leukemia, ANLL)152例次，急性双表型白血病(hybrid acute leukemia, HAL)3例次。男120例次，女112例次。患者年龄12～85岁，中位年龄42岁。

　　1.2 出血评估 出血的严重程度按以下标准评分[3]：0分，无出血;1分，皮肤紫癜或黏膜或视网膜出血不伴有视物模糊，而不需要红细胞输注;2分，呕血、黑便、血尿或咯血;3分，任何需要输注红细胞的出血;4分，视网膜出血伴有视物模糊;5分，非致死性脑出血;6分，致死性脑出血;7分，致死性非脑出血。≤1分为轻度出血，≥2分为明显出血。

　　1.3 血小板计数和血小板输注 血细胞分析仪为日本希森美康公司的XE2100型仪，试剂为日本希森美康公司原装配套试剂。检测出血当日清晨BPC值或出血时急查的BPC值。样本均为静脉血。按BPC≤10×109/L、11～20×109/L、>20×109/L分成3组。除因经济原因未输注新鲜机采血小板者，预防性血小板输注阈值定为10×109/L和20×109/L。发生出血时(除外单纯皮肤出血点)任何BPC水平均进行治疗性输注。

　　1.4 统计学分析 所得数据用SPSS 11.0 for windows 软件分析。BPC的数量关系和出血发生率、总出血天数、平均住院日采用方差分析。出血等级与BPC的关系采用秩和检验。出血的危险因素分析采用logistic回归，P<0.05为差异有显著意义。

　　2 结 果

　　2.1 临床出血情况分析

　　2.1.1 出血发生率232例次AL患者中，104例次(44.4%)发生不同程度的出血。从表1可以看出，BPC≤10×109/L时，出血率占49.19%，11×109/L ~20×109/L占52.50%， 20×109/L以上者占32.35%,20×109/L以下时出血明显增加(P<0.05)，10×109/L以下时更加明显(P<0.05)。轻度出血时平均BPC为17.35×109/L，明显出血时为12.47×109/L，两者差异呈显著性(P<0.05)。6/11例次移植患者(包括骨髓移植、自体/异体外周血造血干细胞移植)发生出血，2例次≤10×109/L，分别为口腔血疱和消化道出血;1例次12×109/L，大便隐血阳性;1例次22×109/L，为消化道出血和血尿;1例次35×109/L ，为皮肤黏膜出血;1例次60×109/L，为眼底出血。

　　2.1.2 出血部位 最常见为皮肤黏膜淤点淤斑、牙龈出血、鼻出血、球结膜出血、轻度眼底出血(以上共计80例次)，其次为消化道出血(15例次)，表现为黑便、血便或呕吐咖啡样物质;9例次泌尿系统出血，其中1例次为出血性膀胱炎。仅见2例次咯血，1例次硬膜下出血。3例次女性患者表现为月经过多。共有9例次出血≥4分，其中4例次颅内出血，2例次眼底出血致视物模糊，1例次硬膜下出血，1例右颈部血肿压迫窒息死亡，1例因消化道血管畸形发生严重血便致死。5/9例次BPC≤10×109/L，其余4例次分别为11×109/L、12×109/L 、30×109/L、56×109/L。颅内出血虽然少见，但是常常危及生命，研究中有4例次，3例死亡，死亡者BPC分别为6×109/L 、10×109/L 、56×109/L，未死亡者为12×109/L。77例次为单个部位出血，25例次为同时出现2个部位出血，仅2例次患者同时出现3个及3个以上部位出血。

　　5例因出血致死的患者中，3例颅内出血，BPC分别为6×109/L 、10×109/L 、56×109/L ;1例右颈部血肿压迫，BPC为7×109/L ;1例小肠动脉畸形消化道大出血，BPC为11×109/L;3例为初发白血病，BPC分别为7×109/L 、11×109/L 、56×109/L ;1例难治复发，BPC为10×109/L;1例完全缓解，BPC为7×109/L。均合并感染。

　　3组平均住院日分别为34.05 d、29.39 d、24.89 d(P<0.05),总出血天数分别为232 d、97 d、50 d(P<0.0001)，均具有统计学意义。

　　2.2 其他出血危险因素。AL初发、复发难治、缓解阶段的平均BPC为13.23×109/L、13.01×109/L、20.33×109/L,出血率分别为53.13%、41.86%、30.34%，三个阶段间出血率差异无显著牲(P>0.05)。造血干细胞移植患者出血率占54.55%,平均BPC为20.55×109/L。175例次发热时的平均BPC为12.99×109/L,无发热时为26.19×109/L,出血率分别为50.96%和26.32%,差异呈显著性(P<0.05)。36例次使用抗真菌药物(大扶康29例次，斯皮仁诺5例次，两性霉素B 1例次)出血率无明显增高(P>0.05)。60岁以上年龄组平均BPC为17.10×109/L，出血率为42.17%，相对与≤60岁组(平均BPC 13.08×109/L,出血率46.31%),出血危险未增加(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　Gaydos等[4]早在1962年已直接评价了AL患者血小板减少时的出血危险，认为BPC≤20×109/L出血危险明显增加，此后常以此作为传统的预防性血小板输注阈值。40多年来，随着对出血危险因素的不断认识，多项研究[3,68]提出在病情稳定的患者BPC 10×109/L，甚至5×109/L以下都不会增加出血危险，据此提出不同的血小板预防性输注阈值，这些结论一直存在争议。本研究即初步探讨了AL患者出血和血小板计数的数量关系。

　　3.1 数量关系 本研究结果提示在232例次AL患者中出血与血小板计数存在直接的数量关系。血小板计数越低，出血事件发生越多，也越严重。11×109/L~20×109/L组比>20×109/L组的出血事件发生增加，在BPC≤10×109/L时发生更多，明显出血事件(≥2分)亦显著增加。而且，明显出血时BPC较之轻度出血低。血小板减少时，出血表现仍以轻度出血为主，主要表现为皮肤黏膜淤点淤斑。随血小板减少程度增加，总出血天数增加，平均住院日也延长，医疗成本也因此增加。BPC≤20×109/L时致死性自发性出血(尤其是颅内出血)的危险明显增加，但是本研究中BPC>20×109/L甚至>50×109/L时也发生了颅内出血或其他致死性出血，发生时均伴有严重感染。可见，血小板减少是致死性出血的主要原因，但发生时常伴有化疗后骨髓明显抑制、感染、高热导致血小板下降过快、功能异常，且多为初发和复发难治患者。此项研究与国外的相关研究[3]结果一致。BPC<10×109/L甚至<5×109/L时出血危险才会增加，但是后者仍没有足够的证据。值得一提的是，造血干细胞移植患者的出血率高达54.55%，出血时血小板计数多在30×109/L以下。出血危险增加可能与移植后GVHD、严重感染、白细胞计数等相关[8]，而且这些因素增加了输注无效的发生[9]。此研究因行造血干细胞移植患者样本量较小，对此类患者的出血与血小板计数是否存在数量关系以及影响因素尚待深入探讨。

　　3.2 输注阈值 1962年Gaydos等[4]研究后，人们以20×109/L作为血小板预防性输注的传统阈值，但是忽略了当时广泛使用阿司匹林会增加出血发生率。近年随机研究[7，1012]均支持10×109/L作为预防性输注阈值，出血危险及出血程度均未增加，而且血小板使用量大大下降，降低了成本。1991年，Gmur等[5]甚至提出在没有发热和出血症状时以BPC 5×109/L作为阈值。在干细胞移植患者，血小板输注阈值尚无定论，但有研究指出BPC 10×109/L、20×109/L和30×109/L 3个阈值之间出血率无差异[11，13]。结合本组研究数据，无明显临床症状时，BPC 10×109/L作为预防性血小板输注阈值是安全的，没有增加出血危险，但合并发热、新鲜小出血、化疗过程中需提高至BPC 20×109/L;若合并凝血异常或发生明显出血，则不论血小板计数如何均应及时输注，与国外报道相符。在干细胞移植患者，大多数出血时血小板计数不低，多表现为轻度出血，均合并感染或GVHD，此类患者预防性输注阈值仍有待进一步探讨。

　　3.3 影响因素 血小板减少与化疗后骨髓抑制、出凝血机制障碍、白血病浸润等有关[9]。本研究比较发现，血小板减少的AL患者发热时较容易出血，初发和复发难治患者的出血危险与缓解后患者相比未增加，年龄对出血危险亦没有影响。有研究报道，发热时体温每升高1℃，血小板计数下降 0.3×109/L，因此增加了发热时的出血危险，尤其影响输注效果[9]。有报道两性霉素B对血小板的寿命和功能存在直接毒性，增加出血危险[9]。本研究未能证实抗真菌药物(大扶康、斯皮仁诺、两性霉素B)增加出血危险。可能与样本量以及抗真菌药物使用的指征控制严格，以及本院两性霉素B使用较少有关。本研究未发现疾病阶段、年龄增加出血危险，可能与样本量、年龄段的划分有关，不能完全否定老年白血病患者的出血危险不存在特殊性。在血小板极低时，血小板计数存在偏差，本研究中没有在≤10×109/L时作手工检测，可能存在一定的误差。

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