CD+4 CD+25T调节细胞与免疫性血液系统疾病

　　作者：王欣,林凤茹　　作者单位：河北省衡水市第二医院血液肿瘤科(王欣);河北医科大学第二医院血液内科(林凤茹)

　　【关键词】 CD4+ CD25+T细胞;免疫;血液病

　　CD+4 CD+25T调节细胞(CD+4CD+25+regulatory T cell,Treg)是一种表达白介素2(IL2)受体α链(CD25)的CD+4T细胞，CD+4 CD+25T调节细胞在维持外周免疫耐受中起重要作用，其数量减少或功能缺失可导致自身免疫性疾病的发生。Foxp3的表达在CD+4 CD+25T调节细胞的发育和功能上起重要作用。近年来，CD+4 CD+25T调节细胞已成为自身免疫、肿瘤免疫、移植免疫等领域的研究热点。本文就CD+4 CD+25T调节细胞的基本特征、效应机制及其在自身免疫性血液病中作用的研究进展做一综述。

　　1 CD+4 CD+25T调节细胞

　　1.1 CD+4 CD+25T调节细胞的基本特征 根据细胞表型和分泌因子不同，T调节细胞被分为4种[1]，CD+4 CD+25、Tr1、Th3 和CD+8CD-28细胞。CD+4 CD+25调节性T细胞占CD+4细胞的10%～15%，CD+4 CD+25T调节细胞具有低反应性和免疫抑制两大特点。低反应性是指体外很难繁殖和扩增;免疫抑制是指其具有抑制CD+4和CD+8细胞活化与增殖的能力。CD+4 CD+25T调节细胞有两种来源，一部分由胸腺T淋巴细胞发育而来，称为天然性Treg细胞，胸腺Hassall小体对其发育影响巨大。另一部分由外周CD-25T细胞经抗原刺激诱导而来，称为后天性Treg 细胞[2]。天然CD+4 CD+25T调节细胞除了表达CD25外，还表达胞浆细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA4)和糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子(glucocorticoidinducible tumor necrosis factor receptor,GITR),Foxp3是其特异的转录因子，一旦被激活就可以抗原非特异性方式发挥抑制作用。这种抑制作用不受人类主要组织相容性复合体(MHC)限制，不需要细胞因子介导，也不受抗原呈递细胞影响，主要依赖细胞间直接接触发挥作用，借助TCR的激活来实现。后天性CD+4 CD+25T调节细胞则是在不成熟树突细胞或细胞因子IL10和TGFβ的反复刺激下产生的。其抑制作用是细胞因子依赖的，IL2是发挥作用的关键因子。CD+4 CD+25T调节细胞比例降低易引起自身免疫疾病，而比例升高会导致肿瘤免疫失调[3]。

　　1.2 CD+4 CD+25T调节细胞与Foxp3 Foxp3(forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3) 是叉状头/翅膀状螺旋转录因子家族成员之一,可作为Treg的标志。研究发现，在小鼠体内Foxp3是Treg的分子标志，并在Treg的成熟和发挥功能的过程中起重要作用[4]。研究表明，Foxp3是CD+4 CD+25T调节细胞的一个重要特征，Foxp3的表达在CD+4 CD+25T调节细胞的发育和功能上起重要作用。吕学文等[5]研究发现ITP者外周血Tr数量减少，Foxp3 mRNA表达也减少。Foxp3 基因特异且稳定地表达于胸腺和外周淋巴组织中天然的CD+4 CD+25T调节细胞亚群上，可编码具有插头螺旋结构转录抑制因子scurfin是CD+4 CD+25T调节细胞发育和发挥功能活性所必需的关键调节基因。Hori等[6]已经证实逆转录Foxp3可转化初始型T细胞，使其成为具有调节功能的Tr细胞。Walker等[7]研究表明CD+4 CD+25T调节细胞的活化可导致CD+4 CD+25T调节细胞表达Foxp3增加，并与抑制活性有关。但目前对Foxp3的表达调节机制和其作用机制仍不十分明确。Khattrl等[8]研究提示Foxp3可能通过翻译水平的改变调节Tr细胞抑制功能。

　　2 CD+4 CD+25T调节细胞与免疫血液系统疾病

　　由于CD+4 CD+25T细胞的减少，反应性CD+4细胞、CD+8细胞失抑制而异常活化，B细胞异常活化，自身抗体产生，导致疾病发生;给予免疫抑制治疗，CD+4 CD+25T细胞能够恢复，同时伴随疾病的好转。Howard等[9]报道1，25(OH)2D3和霉酚酸酯能增加脾和淋巴结中的CD+4 CD+25T细胞比例，研究表明酶酚酸酯能有效治疗多种自身免疫性疾病，包括自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。

　　2.1 CD+4 CD+25T调节细胞与自身免疫性血小板减少性紫癜 自身免疫性血小板减少性紫癜(ITP)以往认为是由于抗血小板自身抗体导致血小板破坏增加所致。研究证实，除体液免疫机制外，细胞免疫机制也参与了该病的发生。特发性血小板减少性紫癜患者体内存在着多种T淋巴细胞异常，尤其是T细胞亚群功能和比例失常[10]。有研究发现，患者外周血中激活的淋巴细胞增多直接杀伤和和诱导血小板凋亡，导致血小板破坏增多而出血[11]。也有研究认为激活的淋巴细胞凋亡不足。伏瑞祥等[12]对24例ITP患者外周血进行流式细胞分析，结果显示：患者发病时CD+4 CD+25T细胞比例明显降低，给予免疫治疗好转后CD+4 CD+25T细胞比例显著增加，治疗无效者该比例改善不明显。吕学文等[5]研究发现急性ITP患儿外周血中Tr细胞数量减少，IL10、TGFβ含量也降低，Tr细胞占CD+4细胞的比例与IL10、TGFβ的含量均呈正相关。Tr细胞活化后分泌大量的IL10、TGFβ等抑制性细胞因子，其功能通过这些抑制性细胞因子来实现。因此推测可能由于ITP患儿外周血中Tr细胞数量减少，有效的免疫抑制作用降低，导致自身反应性T细胞激活增多、凋亡减少，促进了血小板的破坏。

　　2.2 CD+4 CD+25T调节细胞与自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性溶血性性贫血(AIHA)通常认为系免疫功能调节紊乱，自身抗体吸附于红细胞表面而引起的一种溶血性贫血。抗人球蛋白试验(Coombs试验)大多阳性。近年来，调节性免疫抑制细胞在AIHA发病中的作用逐渐被人们所认识，Nishibori等[13]研究发现信号转导和转录激活因子缺陷的小鼠CD+4 CD+25T细胞丧失了应有的免疫调节作用，小鼠易于患自身免疫性疾病。将野生性小鼠的调节性T细胞输入到患有自身免疫性溶血性贫血小鼠的体内，可以阻止自身免疫性疾病的发生。显示CD+4 CD+25T细胞在自身免疫性疾病的发病机制中起着比较重要的作用，并且信号转导和转录激活因子在CD+4 CD+25的T细胞发挥作用时起关键作用。Andrew等[14]分析AIHA患者体内IL10增高可能与某些调节性T抑制细胞功能异常有关。据统计大约25%的清除CD25的小鼠发生自身免疫性疾病，包括自身免疫性溶血性贫血[15]。在应用红细胞免疫小鼠前应用CD25单抗使CD+4 CD+25T调节细胞耗竭，应用红细胞免疫CD+4 CD+25 细胞耗竭的小鼠使AIHA的发生率上升到90%，证实CD+4 CD+25T细胞与AIHA的发生有密切联系。而输注其他抗体然后给予红细胞免疫小鼠或单独给予CD25抗体不导致AIHA发生率增高[16]。

　　综上所述，CD+4 CD+25T调节细胞在调节自身免疫中的作用已经肯定，其效应机制也得到初步揭示，但还有很多问题值得进一步研究，如CD+4 CD+25T调节细胞与其他调节性T细胞的关系和相互作用机制、CD+4 CD+25T调节细胞的细胞内信号传导途径、除Foxp3外，还有无其他特异性标志等等。深入了解CD+4 CD+25T调节细胞的特征，并在体内外进行有效扩增，不仅对自身免疫性血液病，而且对感染性疾病、肿瘤及抑制排斥的治疗都具有十分重要的意义。

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