自体外周血造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤临床分析

　　作者：奚昊,袁振刚,傅卫军,张春阳　　作者单位：第二军医大学附属长征医院血液内科，上海 200003

　　【摘要】目的评价自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗多发性骨髓瘤的安全性和有效性。方法：1999年3月至2008年12月间用APBSCT方法治疗46例多发性骨髓瘤患者，其中，男性35例，女性11例，平均年龄52岁;诊断至移植中位时间11个月。结果：45例APBSCT患者获得造血重建，中性粒细胞植入(≥0.5×109L)和不需血小板输注(≥20×109L)的时间分别为13(8～28) d和14(8～31) d;46例APBSCT患者，移植后完全缓解18例，很好的部分缓解24例，部分缓解2例，总有效率为95.6%。中位随访26(1～82)个月，复发或进展24例，死亡14例，中位无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期分别为36个月和67个月。1年和3年PFS率分别为68.7%和52.6%，3年和5年OS率分别为74.9%和52.1%。移植相关不良反应主要为恶心呕吐39例，感染和发热27例，口腔黏膜溃疡或糜烂16例，腹泻6例，肝功能损害3例，带状疱疹感染2例，造血重建和对症治疗后可完全恢复。1例患者因发生过敏反应未能回输自体造血干细胞，在粒缺期发生严重感染死亡。结论：APBSCT治疗多发性骨髓瘤是安全有效的，但APBSCT仍有较高的复发率，如何减少APBSCT的复发需要进一步研究。

　　【关键词】 多发性骨髓瘤;自体外周血造血干细胞;移植

　　Abstract： Objective： To evaluate the safety and efficacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation(APBSCT) in patients with multiple myeloma. Methods： From March 1999 to April 2009，46 patients with multiple myeloma (MM) were enrolled and were treated by APBSCT. Results： Hematopoiectic reconstruction was observed in 45 patients treated with APBSCT. The duration to engraftment (absolute neutrophil count≥0.5×109L) was 13(8～28) days and to achieve platelet transfusion independence(≥20×109L) was 14(8～31) days. The overall response rate was 95.6%，including CR rate of 39.1%，VGPR rate of 52.2% and PR rate of 4.4%. After a median follow-up of 26 months，24 patients relapsed or progressed. The median time of progression free survival(PFS) and overall survival (OS) were 36 months and 67 months，respectively. The 3-year PFS and 3-year OS were 52.6% and 74.9%. The major transplant-related adverse events consisted of nausea and vomiting(39 patients)， infection and fever(27 patients)，stomatocace or anabrosis(16 patients)，diarrhea(6 patients)，liver disfunction(3 patients)，herpes zoster(2 patients). Conclusion： APBSCT is an efficacious therapeutic measures for multiple myeloma. Further studies are needed to reduce the probabilily of relapse for APBSCT.

　　Key words multiple myeloma; autolougs peripheral blood stem cell; transplantation

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 是一种B淋巴细胞恶性克隆性疾病，传统常规化疗后极少数患者能够获得完全缓解进而被治愈，其完全缓解率不到10%。近年来，随着对多发性骨髓瘤生物学特性的进一步深入认识，许多新的治疗方法已经应用于临床。但迄今为止，MM仍然是一种难以治愈的疾病。目前，自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell trasplantation，APBSCT)已经成为MM患者的标准治疗方案之一。近年来，越来越多的患者接受APBSCT治疗，其生存质量和预后均得到明显改善。笔者对我科收治接受APBSCT治疗的46例MM患者进行分析总结，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 1999年3月至2008年12月在我院接受治疗的46例MM患者，均符合多发性骨髓瘤的国内诊断标准[1]。其中男35例，女11例，平均年龄52(29～62)岁;诊断至移植中位时间11(3～48)个月。M蛋白分型：IgG型25例，IgA型10例，IgD型2例，轻链型6例，不分泌型3例。诊断时Durie-Salmon分期：ⅡA期6例，ⅢA期35例，ⅢB期5例;ISS分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期25例，Ⅲ期12例。移植前无严重心、肺、肝、肾等脏器并发症，能耐受大剂量化疗。患者资料见表1。

　　1.2 诱导治疗 移植前均采用了一线标准治疗方案进行诱导治疗，如VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)或类似方案MOD(米托蒽醌+长春地辛+地塞米松)、TD(反应停+地塞米松)、BD(硼替佐米+地塞米松)等，如未缓解加用和(或)换用MP(美法仑+泼尼松)、DT-PACE(地塞米松+反应停+顺铂+阿霉素+环磷酰胺+ VP-16)等含烷化剂方案。

　　1.3 干细胞动员和采集 APBSCT动员采用大剂量环磷酰胺方案(CTX 2～4 g•m-2•d-1×2 d)，于骨髓抑制期给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5 g•kg-1•d-1，直至外周血白细胞达4×109L。用MCS+血细胞分离机进行采集，采集前30 min地塞米松5 mg静脉推注。采集物单个核细胞数(MNC)未达到2×108kg或CD+34细胞数未达到2×106kg者，于第2天再次采集。采集物与20%二甲基亚砜(DMSO)和羟乙基淀粉(HES)混合液(上海三生实业有限公司)分装后，于-80 ℃低温冰箱保存。

　　1.4 预处理和干细胞回输 所有APBSCT患者均采用美法仑200 mg•m-2方案(美法仑100 mg•m-2•d-1×2 d)进行移植前预处理，预处理结束24 h后快速回输外周造血干细胞。

　　1.5 疗效评价和随访 疗效评估参照IMWG(International Myeloma Working Group)制定的MM 疗效判定国际统一标准[2]，分为完全缓解(complete response，CR)、很好地部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)和病情进展(progressive disease，PD)。随访时间从造血干细胞回输开始至2009年4月30日结束。表1 46例接受APBSCT治疗的患者临床资料

　　1.6 统计学处理 计量资料用中位数+极差表示，无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率采用SPSS 13.0软件Kaplan-Meier法估算。

　　2 结 果

　　2.1 移植前状态 46例患者移植前中位化疗6(2～24)次，43例患者移植前处于PR或以上状态(其中CR 11例，VGPR 24例，PR 8例)，另有2例患者M蛋白分别降低44%和32%，1例患者于干细胞动员后出现疾病进展，移植前处于PD状态。移植前骨髓检查显示中位浆细胞0.5%，除2例浆细胞所占比例分别为8%和5%以外，其余均5%。

　　2.2 造血干细胞动员及采集 所有患者在动员与采集过程中均能很好耐受，有3例患者在中性粒细胞降至0.5×109L以下时出现感染和发热，经抗感染治疗后好转。1例出现血清丙氨酸转氨酶轻度升高;部分患者出现轻度骨骼及肌肉酸痛，均未予特殊处理。46例APBSCT患者中位MNC采集数量为2.89(1.65～7.36)×108kg，中位CD+34细胞采集数量为2.42(1.04～32.5)×106kg，达到移植所需CD+34细胞数量(1×106kg)的最低标准[3]，其中12例患者采集了1次，34例患者采集了2次。

　　2.3 造血重建 45例接受APBSCT治疗的MM患者中性粒细胞和血小板降至最低的时间分别为移植后7(4～13) d和9(4～17) d，从移植到中性粒细胞植入(≥0.5×109L)和不需血小板输注(≥20×109L)的时间分别为13(8～28) d和14(8～31) d，粒细胞缺乏的中位时间为7(3～21) d。1例患者在粒缺期发生严重肺部感染死亡。

　　2.4 移植并发症 46例APBSCT患者在移植过程中出现恶性呕吐39例(84.8%)、感染性发热27例(58.7%)、口腔黏膜溃疡或糜烂16例(34.8%)、腹泻6例(13.0%)、肝功能损害3例(6.5%)、带状疱疹感染2例(4.3%)，绝大多数并发症随着造血重建和对症治疗后均完全恢复。另有2例在回输干细胞过程中出现过敏性休克，经抢救后好转。其中1例患者移植前处于PD状态，该患者停止回输干细胞，经抗过敏、抗休克等治疗后生命体征恢复正常，但在粒缺期发生严重肺部感染，抗感染治疗效果不佳，出现感染性休克合并多脏器功能衰竭，患者家属最终放弃治疗，该患者死亡。

　　2.5 缓解率、PFS率和OS率 46例APBSCT患者移植后18例CR(39.1%)，24例VGPR(52.1%)，2例PR(4.4%)，总有效率95.6%。中位随访26(1～82)个月，复发或进展24例，死亡14例，中位PFS期和OS期分别为36(2～100)个月和67(12～108)个月。1年和3年PFS率分别为68.7%和52.6%，3年和5年OS率分别为74.9%和52.1%。随访结束时，共有14例患者死亡，除1例APBSCT患者死于移植相关并发症外，其余均为APBSCT后病情复发或进展。直接死亡原因为疾病进展所致多器官衰竭8例、肺部感染5例、骨髓坏死并发弥散性血管内凝血(DIC)1例。

　　3 讨 论

　　20世纪60年代，马法兰开始作为MM的一线治疗方案，有效率为40%～50%，完全缓解率仅为5%[4]。20世纪90年代，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(APBSCT)使MM的治疗有效率和完全缓解(CR)率分别达到80%和40%左右，近年来逐渐成为MM的重要治疗策略。Child等[5]将年龄小于65岁初治的MM患者随机分为2组：即采用C-VAMP方案诱导治疗+马法兰200 mgm2预处理后行APBSCT，共201例;ABCM方案联合化疗组200例。结果表明，APBSCT组患者不仅CR率明显高于化疗组(分别为44%和8%，P0.01)，而且中位PFS明显延长(分别为32个月和20个月，P0.01)，中位OS期较化疗组延长近1年(分别为54.1个月和42.3个月，P=0.04)。Lenhoff等[6]报道，APBSCT治疗214例60岁以下初治MM患者，有效率达89%(CR率为41%)，3年PFS率和OS率分别为45%和71%。Fermand等[7]回顾性分析了190例55～65岁的Ⅱ～Ⅲ期MM患者的治疗情况，分成传统化疗组(CCT)和APBSCT组，结果发现APBSCT和CCT组中位EFS分别为25个月和19个月，中位OS分别是47.8个月和47.6个月，APBSCT组有更好的EFS趋势(P=0.07)，但OS差异无统计学意义。上述多个大样本的临床研究表明，大剂量化疗后，APBSCT治疗年轻的MM，无论是CR率还是EFS和OS均显著优于传统的常规化疗。美国国立综合癌症网(NCCN)从2006年起的临床指南已将APBSCT作为年轻MM患者的一线治疗方案。

　　我科采用APBSCT治疗46例多发性骨髓瘤患者，移植后CR率达到39.1%，总有效率95.6%，3年PFS率和OS率为52.6%和74.9%，与文献报道相似。虽然超过半数的患者出现了不同程度的移植相关并发症，主要为粒细胞缺少、血小板减少、发热、口腔溃疡或糜烂、腹泻以及肝功能损害，但经过相应抗感染治疗、加强护理、对症输注血小板和保肝治疗后都能得到控制并恢复，只有1例(2.5%)为移植相关死亡(TRM)病例;与文献[8]报道APBSCT治疗MM的TRM在3%以下结果相似。由此可见，APBSCT治疗MM疗效确切，安全性较好。另外，随访结束时，46例自体移植患者中共有24例复发或进展，14例患者死亡，直接死亡原因中，疾病进展所致多器官衰竭最常见，说明移植后复发或进展仍是导致患者死亡的主要原因。目前认为，移植后复发的主要原因为移植物中存在肿瘤细胞的污染或和缺乏移植物抗肿瘤效应。因而如何防止或延缓MM复发是急切需要解决的问题。有文献报道，干扰素、沙利度胺和硼替佐米等作为APBSCT后的维持治疗能延长MM患者的生存期[9，10]，但都仍需由进一步研究来证实。

　　综上所述，APBSCT治疗多发性骨髓瘤是安全有效的，疗效明显优于传统化疗，是年轻MM患者的标准治疗方案之一，但APBSCT仍有较高的复发率，如何减少APBSCT的复发需要今后进一步的研究。

　　【参考文献】

　　[1] 张之南， 沈 悌. 血液病诊断及疗效标准[M]. 2版. 北京： 科学出版社， 1998： 373-379.

　　[2] Durie BGM， Harousseau JL， Miguel JS， et al. International uniform response criteria for multiple myeloma[J]. Leukemia， 2006， 20(9)： 1 467-1 473.

　　[3] 达万明， 裴雪涛. 外周血干细胞移植[M]. 北京： 人民卫生出版社， 2000： 181-196.

　　[4] Kyle RA， Gertz MA， Witzig TE， et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Mayo Clin Proc， 2003， 78(1)： 21-33.

　　[5] Child JA， Morgan G， Davies F， et al. High dose chemothempy with hematopietic stem cell rescue for multiple myeloma[J]. N Engl J Med， 2003， 348： 1 875-1 883.

　　[6] Lenhof S， Hjorth M， Holmberg E， et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma：a population-based study[J]. Blood， 2000， 95(1)： 7-11.

　　[7] Fermand JP， Katsahian S， Divine M， et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transp1antation compared with conventiona1 treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years：long-term results of a randomized control trial from the group myelome-autogreffe[J]. Clin Oncol， 2005， 23(9)： 227-233.

　　[8] Catley L， Anderson K. Strategies to improve the outcome of stem cell transplantation in multiple myeloma[J]. Hematol J， 2004， 5(1)： 9-23.

　　[9] Tricot G， Jagannath S， Vesole DH， et al. Hematopoietic stem cell transplantants for multiple myeloma[J]. Leukemia and Lymphoma， 1996， 22 (1-2)： 25-36.

　　[10] Moreau P， Misbahi R， Milpied N， et al. Long term results (12 years)of high dose therapy in 127 patients with de novo multiple myeloma[J]. Leukemia， 2002， 16： 1 838-1 843.