他克莫司治疗特发性膜性肾病的临床疗效观察

作者：孙广东 许钟镐 罗萍 苗里宁    作者单位：吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 130041

【摘要】  目的 观察他克莫司（Tacrolimus）治疗有肾病综合征表现的特发性膜性肾病的临床疗效和安全性，并与来氟米特(LEF)进行比较。方法 将表现为肾病综合征的特发性膜性肾病患者20例随机分为他克莫司治疗组（n=10）和LEF治疗组（n=10），分别给予他克莫司及LEF联合强的松治疗6个月，观察各组的疗效、不良反应以及他克莫司的浓度变化。结果 他克莫司治疗组治疗6个月后5例完全缓解，24h尿蛋白量和血清白蛋白的水平完全恢复到正常范围，占50%；4例部分缓解，24 h尿蛋白量在0.4～3.0 g之间，血清白蛋白＞30 g/L，占40%；1例无效，24 h尿蛋白定量＞3.0 g，占10%；治疗期间他克莫司的平均药物浓度保持在5～7 ng/ml的水平。LEF治疗组在疗程结束时，有2例病人获得完全缓解，占20%；3例获得部分缓解，占30%；5例无效，占50%。结论 与LEF相比，他克莫司治疗特发性膜性肾病，可明显缓解病情，不良反应少。

【关键词】  他克莫司；LEF；特发性膜性肾病；肾病综合征

　　特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）老年人多发，70%～80%表现为以蛋白尿为主的肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)，目前以免疫抑制治疗为主。我们曾经报道了小剂量他克莫司联合小剂量激素治疗轻度系膜增生性肾小球肾炎，取得很好的疗效〔1〕，他克莫司治疗难治性的IMN也有一些个案报道〔2〕，但未见更多系统的临床观察。本研究对比观察了他克莫司和来氟米特(LEF)联合小剂量激素治疗IMN所致NS的效果，为临床治疗IMN提供理论依据。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象与分组  选择2004年3月至2007年8月在我院住院的NS患者20例，年龄29～69(平均49.54±20.74)岁，男14例，女6例，均符合以下条件：①诊断为IMN，病理分型为Ⅰ～Ⅲ期。②血清肌酐(Scr)＜221 μmol/L。③育龄女性患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施。患者如伴有以下情况则排除在外：①近1个月曾接受细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物治疗；②伴严重并发症，如重症感染、恶性肿瘤、HIV感染史、HBV血清学指标显示HBsAg及HBeAg均阳性；③其他严重肾脏疾病、1型和2型糖尿病；④对大环内酯类药物过敏史者。将20例患者随机分为他克莫司治疗组和LEF治疗组，每组10例患者。

　　1.2  治疗方案  他克莫司治疗组采用他克莫司联合口服强的松治疗。他克莫司给药方案：他克莫司（日本藤泽公司）起始口服剂量每天0.1 mg·kg-1·d-1，分2次于餐前1 h服用，连续6个月，服用3 d后检测全血药物浓度，以后每月检测他克莫司浓度，要求维持血浓度5～10 ng/ml，如果浓度偏低，加大剂量，量大剂量不超过0.15 mg·kg-1·d-1。    　　治疗过程中出现下列情况，需要调整剂量：①服用他克莫司过程中出现肾功能恶化（肾功能正常者出现肾功能不全，或者肾功能不全者Scr上升≥30%），剂量应减少30%，2 w后复查肾功能无好转，则停药；②药物浓度＞10 ng/ml，剂量减少30%；③用药后如果出现白细胞减少：WBC＜3×109/L但＞2×109/L，剂量减半，1w后不能恢复则停药。WBC＜2×109/L，或中性粒细胞绝对值＜1×109/L，暂时停药，如不能恢复则退出；④如出现高血糖，则调整剂量或者使用降糖药物治疗；⑤出现严重感染或其他不可解释之严重合并症时退出试验；⑥治疗过程中发生妊娠，退出试验。    　　LEF治疗组给予LEF 50 mg/d，于早餐前1 h服用，3 d后改为30 mg/d，于早餐前1 h服用，连续6个月停药，本治疗组不监测LEF药物浓度。    　　激素给药方案：强的松在两个治疗组中均从30 mg/d开始，8 w后每4 w减5 mg，减至10 mg/d维持，直到实验结束时停药。    　　其他治疗：如果用钙离子拮抗剂、β-受体阻断剂能将血压控制在140/90 mmHg以下，则不用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）。如治疗前已经使用ACEI或ARB 4 w以上，可继续使用，但不能合并使用，如已合并使用则停用其中一种。但在治疗过程上出现高血压时，不再加用ACEI或ARB。可以合并使用保肝药，但不能用联苯双脂。不能同时应用其他免疫抑制剂或者细胞毒药物。

　　1.3  观察指标  两治疗组第1个月每w随访1次，以后每月随访1次。随访指标包括血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量，自动生化仪检测血清白蛋白、肝肾功能、血糖、血脂，监测他克莫司浓度的变化，记录治疗中出现的不良反应如血糖升高及肾功能恶化等。

　　1.4  疗效评价  临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及无效（NR）。CR指24 h尿蛋白定量＜0.4 g/24 h，血清白蛋白≥35 g/L。PR指24 h尿蛋白定量0.4～3.0 g/24 h，且尿蛋白下降超过基础值的50%，血清白蛋白≥30g/L，Scr正常。NR指24 h尿蛋白定量≥3.0 g/24 h，或血清白蛋白＜30 g/L。

　　1.5  统计学方法  采用SPSS11.5软件对数据进行处理，计量资料用x±s表示,采用t检验；组间各种构成比应用χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  临床疗效  LEF治疗组在疗程结束时，有2例病人获得完全缓解，占20%；3例获得部分缓解，占30%；5例无效，占50%。1例患者的尿蛋白定量在2w 时开始显著下降，6个月时2例降至完全正常的范围，另有3例降至部分缓解的范围，但有5例病人未达到临床缓解标准。治疗2 w 时，1例患者的血清白蛋白水平开始显著上升，到6个月时，2例病人的血清白蛋白水平完全恢复至正常范围，3例患者部分恢复，5例患者血清白蛋白水平仍＜30 g/L。血清胆固醇及甘油三酯的水平仅有2例在6个月时恢复至正常范围。见表1。    　　治疗6个月后，他克莫司治疗组5例完全缓解，占50%；4例部分缓解，占40%；1例无效，占10%。治疗过程中7例患者尿蛋白量在2 w时开始明显下降，有4例在治疗3个月时完全恢复至正常水平，有5例在治疗6个月时完全恢复到正常范围，另外4例达到部分缓解的水平，且较2、3及6个月时LEF治疗组的尿蛋白量明显下降。所有病例均存在明显的低蛋白血症，治疗2 w时所有病例血清白蛋白的水平即有显著上升，3个月时有3例血清白蛋白升至正常水平，6个月时有5例完全恢复至正常水平，3及6个月时血清白蛋白的水平明显高于LEF治疗组。各病例的血胆固醇与甘油三酯的水平下降较慢，仅在3个月时有3例病人的血脂水平显著下降。见表1。

　　2.2  他克莫司的浓度变化  他克莫司治疗组的他克莫司浓度波动于2.94～11.62 ng/ml，但是治疗期间其平均的药物浓度保持在5～7 ng/ml的水平，呈平稳的波动。见图1。

　　表1  两组治疗前后尿蛋白及生化指标改变（略）

　　与治疗前比较：1）P＜0.05，2）P＜0.01；与LEF组比较：3）P＜0.05，4）P＜0.01

　　图1  他克莫司的浓度变化（略）

　　2.3  不良反应  他克莫司治疗组中，2例病人出现Scr升高，2例出现血压升高，1例出现腹泻，未发生高血糖。而在LEF治疗组中，3例病人出现Scr升高，2例出现血压升高，2例出现腹泻，无高血糖发生。两治疗组比较无明显差别。

　　3  讨论    　　IMN是成人NS的常见病因，最常见于中老年男性，是一组以上皮下电子致密物沉积，肾小球毛细血管袢增厚为特征的肾小球疾病。大部分患者表现为大量蛋白尿，部分为无症状性蛋白尿，血尿少见。糖皮质激素一直是治疗IMN的一线药物，既往研究表明，单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果，故目前以激素联合免疫抑制剂治疗为主要方向。目前免疫抑制剂主要包括环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯等，另外新近应用的还包括他克莫司及LEF等药物。    　　LEF是一种具有多靶点免疫抑制效应的新型免疫抑制剂，过去多用于类风湿性关节炎（RA）及狼疮性肾炎（LN）的治疗，其作用机制包括抑制二氢叶酸脱氢酶活性进而抑制嘧啶的合成，抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体生成，抑制酪氨酸激酶活性及抑制核因子κB的活性等。近来王成〔3〕等应用LEF联合泼尼松治疗难治性原发性NS，取得了一定的疗效。而他克莫司是一种钙调神经蛋白酶抑制剂，可以选择性抑制IL-2的产生，他克莫司对Th1细胞的效应强于Th2细胞，对细胞介导免疫有着直接的效应，并通过抑制B细胞增生从而影响到T细胞的细胞因子生成，进而达到抑制体液免疫的作用。目前他克莫司主要应用于移植排斥反应与LN的治疗中〔4〕，对于肾小球疾病的治疗已有报道，而且单独应用他克莫司治疗IMN时，疗效显著〔5〕。    　　为此，在我们的随机、前瞻性的研究中，以LEF联合泼尼松治疗有NS表现的IMN，观察比较他克莫司与LEF的治疗作用。结果显示，他克莫司治疗组的临床缓解率达到了90%，其中完全缓解率为40%，而LEF治疗组临床缓解率达到了50%，但完全缓解率仅占20%。在代表临床恢复性指标的资料中，他克莫司治疗组血清白蛋白在2w时即有明显的上升，24h尿蛋白量降低的改变趋势与血清白蛋白升高的趋势相同，而LEF治疗组血清白蛋白的上升速度明显低于他克莫司治疗组。同时我们看到，他克莫司的浓度维持在5～7ng/ml的水平，IMN临床缓解率高，而腹泻、血压升高及Scr上升等不良反应的发生率在两个治疗组中基本上一致。从上述结果中我们看到，他克莫司对于表现为NS的IMN有显著的临床缓解作用，并且不良反应少，临床应用前景令人鼓舞。但是我们的观察结果尚需要积累更多的临床病例资料，以便进一步进行证实。

【参考文献】  　 1 苗里宁,孙 晶,远 航，等.小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究〔J〕.中华肾脏病杂志,2005；21(10):624-5.

　　2 Szeto CC，Leung CB，Lai FM,et al.Tacrolimus in resistant primary membranous nephropathy-a report of 3 cases〔J〕.Clin Nephrol，2003；59(4):293-6.

　　3 王 成,娄探奇,彭 晖，等.LEF联合泼尼松治疗难治性原发性肾病综合征的随机对照试验〔J〕.中国新药与临床杂志,2006；20(12)：889-2.

　　4 陈 强，刘志红，胡伟新，等.他克莫司联合激素治疗Ⅴ型狼疮性肾炎的疗效〔J〕.肾脏病与透析肾移植杂志，2004；13(2):101-6.

　　5 Praga M，Barrio V，Juarez GF,et al.Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy：a randomized controlled trial〔J〕.Kidney Int，2007；71(9):924-30.