全反式维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

　　作者：姚伟,殷献录,李静　　作者单位：安徽省蚌埠市第三人民医院 血液科

　　【摘要】目的观察全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗初发急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的疗效和不良反应。方法 应用ATRA联合As2O3治疗初治APL共16例，As2O3 0.1%注射液10 ml加入5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注，持续4～6 h，1次/d;ATRA25 mg/(m2·d)分3次口服，根据外周血白细胞计数，维甲酸综合征以及肝功能变化调整ATRA和As2O3的剂量，观察CR率、获得CR所需时间、不良反应等。结果 16例初治患者中，仅1例因剧烈头痛(排除脑出血)退出，其余15例均达到CR，CR率达到93.8%，取得CR的平均时间是(26.9±4.3)d，均无早期复发并持续完全缓解，且联合用药的不良反应患者均能耐受，毒副作用并未增加。结论 双诱导治疗APL具有疗效好，达CR时间短，副作用少，无病生存时间长得优点。

　　【关键词】 白血病,粒细胞,急性,维甲酸,三氧化砷

　　近年我国先后应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)以来，APL的CR率已达85%以上，且近年国内外两药联合治疗APL取得更好的疗效，为此，我们用ATRA联合As2O3治疗16例初治急性早幼粒细胞白血病，取得了较好的结果，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 本组16例为2005年9月～2009年12月我科收治初治APL患者，其中男6例，女10例，年龄9～63岁，平均年龄39.3岁。诊断均符合FAB标准急性非淋巴细胞白血病(ANLL)-M3[1]型。12例APL患者做PML-RARα融合基因检查均阳性，1例染色体为46，XX，t(15;17)(q22;q21)，11q-/46，XX，t(15;17)(q22;q21)，-4，+mark。其余11例均为t(15;17)(q22;q21)染色体易位;临床表现有皮肤黏膜出血、发热、乏力，舌及口腔溃疡等。实验室检查：4例患者有凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)异常，其余12例患者PT及APTT均正常;初诊时外周血WBC(1.0～5.7)×109/L;PLT(29～61)×109/L，根据GIMEMA危险分层法(即初诊时外周血白细胞和血小板计数)，2例低危患者，14例中危患者。

　　1.2 治疗方法 16例患者给予维甲酸(ATRA)加亚砷酸(As2O3)双诱导，As2O35～10 mg/d，溶解于5%葡萄糖500 ml静滴，同时口服ATRA30～40 mg/d，分3次口服，根据外周血血细胞计数，维甲酸综合征以及肝功能变化调整ATRA和As2O3的剂量，直至骨髓象示完全缓解为止。缓解后给予DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案或HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案或中、大剂量阿糖胞苷交替治疗4～6个疗程，然后，ATRA与As2O3交替治疗。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 本组16例APL患者除1例于治疗第7天，出现剧烈头痛(有CT检查排除了颅内出血)而自动出院，其的应激状态，出现高血糖及抗利尿激素分泌异常，高血压糖时细胞外液呈高渗状态，细胞内水分移至细胞外，血钠可稀释，同时高血糖致排钠量增加。余15例至今仍持续CR，CR率93.8%(15/16)，取得CR所需平均时间为(26.9±4.3 d)。

　　2.2 实验室检查 在治疗后1～2周内，10例患者出现外周血白细胞升高，占62.5%(10/16)，最高达37×109/L，WBC到达高峰的时间为4～18 d，原始细胞及早幼粒细胞也一过性升高，对于高白细胞的患者给予羟基脲治疗，白细胞下降至10×109/L即停用羟基脲，血小板均与治疗1周后开始逐渐提升，多于25～30 d至正常，在治疗前有4例出现出凝血时间(PT，APTT)延长，占25%(4/16)，于治疗后第1至第2周均恢复正常。

　　2.3 不良反应 16例APL患者均出现了不同程度的不良反应，除有1例出现剧烈头痛，难以忍受，放弃治疗外，其余15例均能完成治疗。1例(6%)出现轻度呼吸困难、浮肿等维甲酸综合症的表现，予地塞米松及利尿剂应用后好转;肝功能损害4例(25%)，给予调整剂量并加用保肝药物且坚持应用As2O3至疗程结束;口唇干燥5例(31.3%);恶心，呕吐，腹胀不适5例(31.3%)，予止吐药及胃肠动力药应用后好转;关节，肌肉酸痛等不适3例(18.8%)，未特殊处理后逐渐好转;随访发现皮肤色素沉着3例(18.8%)。

　　3 讨论

　　急性早幼粒细胞白血病APL具有特异的遗传学和分子生物学改变，这也成为了ATRA和亚砷酸的作用靶点。两者单独用药治疗APL取得了很高的缓解率。美国11个癌症中心[2]对346例初诊的APL患者随机采用ATRA和化疗治疗，并比较二者的疗效。化疗组174例患者使用常规DA方案这，ATRA组172例患者口服ATRA45 mg/m2·d。CR后2组均给予DA方案和大剂量AraC方案各1个疗程作为巩固治疗此后仍CR的患者，不管最初的诱导方案如何，均随机接受45 mg/m2·d的ATRA维持治疗1年或停药观察。结果示：DA组和ATRA组的CR率分别为69%和72%。在对生存期影响的研究中，48例应用DA诱导ATRA维持者，19例复发，1、2、3年的无病生存率(DFS)分别为77%、61%和55%;46例应用ATRA诱导和维持者中，10例复发，1、2、3年的DFS分别为86%、75%和75%。这表明ATRA作为诱导缓解和维持治疗的主要药物，能有效地提高APL患者的长期DFS，疗效优于单纯化疗。

　　张鹏等[3]曾报道单纯用亚砷酸治疗APL患者，其CR率90%。Mathews等[4]报道，应用亚砷酸治疗APL患者缓解后CR后，对亚砷酸的远期疗效研究证明了2年的DFS的63.7%。研究认为，ATRA与白血病细胞上的维甲酸受体(RAR)相互作用后影响了白血病细胞的自我更新、增殖和分化的平衡，诱导早幼粒细胞分化成熟。亚砷酸对APL细胞具有剂量依赖性诱导细胞凋亡和部分分化的双重效应。亚砷酸联合ATRA不仅具有协同促分化作用，且无交叉耐药性，并可以促进相互之间的敏感性[5]。2004年Shen ZX(沈志祥)等[6]研究报道，将61例初治APL随机分为3组：ATRA治疗组、亚砷酸治疗组及ATRA联合亚砷酸组。结果，虽然CR率在3组相似(≥90%)，但达到CR时所需要的时间，联合组比ATRA组、亚砷酸组短(P<0.05)，而且，获得CR时，通过RT-PCR定量监测PML-RARα融合基因，其下降幅度也较其他组明显(P<0.01)。2006年Liu YF(刘元昉)等[7]比较了初治APL患者应用ATRA、亚砷酸联合治疗与ATRA联合化疗的长期疗效，结果显示，ATRA、亚砷酸联合治疗与ATRA联合化疗的4年DFS和4年总生存率(OS)分别为94.2%、98.1%和45.6%、83.4%。

　　本文观察结果显示，16例初治APL应用ATRA和亚砷酸联合治疗，除1例中途退出外，其余15例均获得CR。获得CR的时间平均为(26.9±4.3)天，与文献相似。持续CR时间最长达48个月，且全部病例至目前均持续缓解，其远期疗效明显。ATRA的主要不良反应有高白细胞综合征、黏膜干燥、发热、头痛、肌肉和关节、骨骼疼痛、肝功能损害等，亚砷酸也有类似不良反应，主要有乏力、恶心、呕吐、腹胀、皮疹、肝功能损害，二药联合使用后其不良反应是否加重，从本文的观察结果来看，除1例发生剧烈头痛外，其余患者均无严重的不良反应而中断或影响治疗。但由于本文选择的病例均为中、低危的患者，对于高危患者的疗效如何，需要临床上进一步总结观察。有的学者建议高危患者除了亚砷酸联合ATRA外，再加用吉妥单抗。

　　总之，初步的观察结果已显示双诱导治疗方案可进一步提高APL患者的疗效，缩短治疗时间，延长无病生存时间，且毒副作用基本可以耐受。

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　　[6] Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci US A，2004，101(15)：53285335.

　　[7] Liu YF, Zhu YM, Shi ZZ, et al. Longterm followup confirms the benefit of alltrans retinoic acid(ATRA)and arsenic trioxide(As2O3 )as front line therapy for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[abstract][J]. Blood，2006，108：170a Abstract 565.