霉酚酸酯在小儿继发性肾小球疾病中的临床应用

作者：王宝宏 唐慎华 马莲美    作者单位：滨州医学院附属医院儿科 滨州市 256603

【关键词】  霉酚酸酯；狼疮性肾炎；过敏性紫癜肾炎；儿童

    继发性肾小球疾病指继发于全身疾病而同时累及肾脏以肾小球病变为主的病变，在小儿时期最主要的是继发于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜及乙型肝炎病毒感染三大类。长期以来，糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤及环孢素A素等传统免疫抑制剂在继发性肾小球疾病治疗中取得一定成效，但它们能引起感染、骨髓抑制、肝肾毒性、继发性恶性肿瘤及性腺损害等严重副作用，因此在小儿应用受到限制。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）是一种新型免疫抑制剂，具有选择性作用于淋巴细胞且副作用较小的优点，近年已越来越多的应用于小儿继发性肾小球疾病，并取得了较好效果，本文将其作用机制、临床应用及副作用作一阐述。

    1  MMF的作用机制

    1.1  抑制T、B淋巴细胞增殖  MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的产物霉酚酸（MPA），MPA是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂，而IMPDH是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的一种限速酶，由于T、B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成高度依赖经典途径而缺乏补救途径，故MPA阻断经典途经后可抑制T、B淋巴细胞DNA和RNA的合成，使细胞分裂周期停留在G1期，从而抑制淋巴细胞增生。且淋巴细胞增殖越活跃，MMF的抑制作用越强［1，2］。

    1.2  抑制活化B淋巴细胞产生抗体  体外实验证明，低浓度的MMF可抑制活化的多克隆B细胞产生抗体，抑制脾细胞对破伤风毒素的反应［3］。动物实验表明，MMF可抑制大鼠和小鼠抗羊红细胞抗体的产生。在NZB×NZWF1小鼠狼疮动物模型中，MMF能抑制抗dsDNA抗体产生［4］。国内胡伟新等［5］对确诊的IV型狼疮性肾炎患者应用MMF治疗中，发现血清中各种自身抗体产生迅速减少，ANA、抗dsDNA滴度下降并转阴。

    1.3  抑制细胞表面粘附分子的合成  细胞表面粘附分子是富含甘露糖或岩藻糖的糖蛋白，它们参与免疫应答的起始阶段和效应阶段，介导淋巴细胞与抗原递呈细胞或靶细胞的相互作用，参与介导炎症中白细胞的外渗。体外研究表明，MPA能抑制活化淋巴细胞富含甘露糖寡糖的合成，抑制活化淋巴细胞与内皮细胞的粘附；研究还证实，MPA能强力抑制单核细胞与内皮细胞的粘附能力［6］。国内王金泉等［6］观察了15例难治性狼疮肾炎肾组织中MMF治疗前后粘附分子表达的结果，MMF治疗后肾小球ICAM-1与VCAM-1表达较治疗前显著减少，从组织学上证实了MMF能抑制肾脏局部粘附分子的表达。

    1.4  抑制其他类型细胞增生  现有研究已证实MMF对系膜细胞及平滑肌细胞有抑制作用。体外实验表明，MPA能抑制有丝分裂原活化的平滑肌细胞及系膜细胞的增殖，并呈剂量依赖效应［8］。此外，MPA还能抑制血管平滑肌细胞、血管内皮细胞及纤维母细胞的增殖［9］。国内刘洁等［10］通过建立体外内皮细胞血管发生模型，发现MMF对血客内皮细胞体外血管发生有较强的抑制作用；此外，MMF还能显著抑制血管内皮细胞增生和迁移能力。

    1.5  对炎症介质的影响  MMF抑制脾单核细胞合成Th1细胞因子、γ干扰素（IFH-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），但对白介素-6（IL-6）无抑制作用。在已注射细菌内毒素的小鼠，MMF可抑制TNF-α和一氧化氮（NO）的释放，促进IL-10的产生，降低死亡率，表明MMF有直接的抗炎作用［１１］。

    2  MMF治疗小儿继发性肾小球疾病的临床应用

    2.1  MMF治疗小儿狼疮性肾炎  借鉴MMF治疗成人狼疮性肾炎的成功经验，国内已将MMF试用于小儿狼疮性肾炎。高远赋等［12］报道应用MMF治疗2例小儿狼疮性肾炎，病理诊断为IV型狼疮性肾炎，在甲基强的松龙冲击后，改口服霉酚酸酯，剂量0.15 g每日2次，2例患儿分别于口服治疗第23天和1个月后患儿尿蛋白转阴，第53天和第45天后检查血ANA、抗dsDNA抗体、抗SM抗体均转阴，血浆补体水平恢复正常，血沉降低，且疗程长达6个月及9个月，未见任何毒副作用。Weber等［13］报道18例肾移植患儿MMF每日用1 200 mg/m2与成人2　g/d的药物动力学相似。付元凤等［14］借鉴MMF用于器官移植和成人治疗狼疮肾炎的剂量，采用15～25mg/（kg·d）(最大1.0 g/d)分2次口服治疗4例小儿狼疮肾炎，肾脏病理活检3例为IV型，1例为V型。结果4例患儿3月后所有临床症状和体征（发热、面部蝶形红斑、关节肿痛、胸闷、心悸、肝脾肿大等）均消失，复查血ANA、抗dsDNA抗体、抗SM抗体、抗RNA抗体均阴性，但1例合并TTP/HUS者抗心磷脂抗体持续阳性，上述患儿治疗过程中无1例出现严重副作用。徐虹等［15］报道16例小儿狼疮肾炎，临床表现为肾病综合征，肾活检病理诊断为IV型，其中11例初始即采用MMF联合激素治疗，另5例为环磷酰胺冲击疗法加泼尼松治疗6个月未能明显改善者，改为霉酚酸酯联合激素治疗，MMF剂量每日600 mg/m2（最大1～1.5 g），分2次口服，同时加服泼尼松1～2 mg/（kg·d），疗程6.5～18个月。疗程达6个月时，16例中缓解10例，部分缓解6例，随访12个月时，缓解达13例，部分缓解3例，随访3、6、9、12、18个月时，临床指标均有改善，24 h尿蛋白定量、血尿、血浆白蛋白、血红蛋白均改善明显，全部患儿血补体恢复正常，抗dsDNA抗体监测，病初即开始MMF治疗的11例中1例于3个月阴转，3例在6个月时阴转，7例滴度在6个月时亦有下降，已用环磷酰胺而效果不佳的患儿，总病程较长，6例抗dsDNA亦有下降，1例阴转，但在环磷酰胺治疗期间抗dsDNA抗体变化不明显。在治疗过程中，8例并发尿路感染，2例并发下呼吸道感染，经治疗很快好转，未发现肝功能受损，无一例出现白细胞减少，胃肠道症状轻微。上述临床研究均能证实MMF疗效可靠，毒副作用小，在小儿狼疮肾炎治疗上有美好前景，但小儿剂量及疗程尚未定论，现在只是参考成人方案，仍需进一步探索。该药品远期疗效和不良影响，仍需更长时间去观察和追踪。

    2.2  MMF治疗小儿过敏性紫癜肾炎  钟日荣等［16］对11例表现为肾病综合征的小儿紫癜性肾炎（病理类型10例为系膜增生，1例为系膜内皮增生），开始泼尼松2 mg/（kg·d）口服8周无效后，改隔日口服泼尼松2 mg/（kg·d）,同时加服MMF 15～20 mg/（kg·d） 治疗3～6个月。结果8例皮肤紫癜消失，尿常规恢复正常，血白蛋白、血胆固醇恢复正常，2例皮肤紫癜消失，尿蛋白持续维持于＋～++,血尿+～++，血白蛋白、血胆固醇有不同程度改善，1例皮肤紫癜反复出现，尿蛋白仍保持在++以上，血尿++以上，血生化指标改善不明显，所有患儿对MMF耐受性较好，3例轻微肠道症状，未经处理均自行消失，无1例肝功能损害及白细胞减少。该研究还发现疗效与患儿的病理类型有一定关系，病理改变越重，疗效越差。张伯秋等［17］用MMF治疗3例患儿难治性紫癜肾炎（病理类型为弥漫性系膜增生伴新月体形成＞50%），在常规治疗效果不满意后，遂加口服MMF 1.0 g/d分2次。结果1例肉眼血尿2周后好转，6周后转阴，巩固治疗2个月并随访，未再反复；1例尿蛋白始终＋＋～＋＋＋＋，常规治疗无效，MMF口服2周后，尿蛋白好转，4周后转阴，维持用药随访1个月，尿蛋白阴性，治疗期间未发现外周血白细胞、血小板计数减少及肝功能损害的副作用。吴玉斌等［18］应用MMF联合小剂量糖皮质激素治疗8例儿童紫癜性肾炎（病理类型为中度系膜增生5例，重度系膜增生2例，1例伴新月体形成＜50%），在综合治疗基础上加用MMF 15～20 mg/（kg·d），分2次空腹口服。结果合并肾衰的患儿肾功能于住院14 d恢复正常，尿蛋白于治疗36 d转阴，MMF服用3个月血尿消失，1例白细胞下降者经应用白细胞刺激因子上升至正常，在服用MMF期间未再下降，2例患儿服药3周尿蛋白转阴，3例患儿服药5～6周尿蛋白转阴，另1例服药2个月尿蛋转阴，治疗期间复查血、尿常规，每月复查肝、肾功能，均未见异常及骨髓抑制表现，2例轻微胃肠道反应，自行缓解，未停药。服药疗程4～9个月，随访4～16个月，均无复发，近期有效率达100%［18］。以上临床研究证实了MMF治疗过敏性紫癜肾炎的有效性，副作用小且适于小儿治疗，但由于用于临床治疗的例数少，其适当疗程、合理用药组合、何时使用及疗效判断等方面，尚需进一步积累资料，总结经验，进行广泛的临床研究。

    2.3  MMF治疗小儿乙肝病毒相关性肾炎  目前MMF应用于小儿乙肝病毒相关性肾炎的文献较少，傅元凤等［19］对6例临床表现为大量蛋白尿、HBsAg(＋)、HBeAg(＋)、抗HBc （＋）并有轻度肝功能异常，经肾组织活检确诊为乙型肝炎相关性肾炎，并在外院经足量泼尼松治疗8周后无效的患儿，给予霉酚酸酯800～1 000 mg/（m2·d），6个月后减半再服用3个月，α干扰素100万u/次，3次/周，连用6个月。结果6例患儿的尿蛋白在用药后1～3个月间均转阴，无肉眼血尿、但仍有镜下血尿，原轻度升高的转氨酶均恢复正常，6个月后复查血清乙型肝炎病毒标记物及HBV-DNA，其中4例患儿HBsAg、HBeAg、抗HBc均转阴，HBV-DNA＜0.001 copies/ml，另2例血清HBsAg、HBeAg、抗HBc仍然阳性，HBV-DNA数目无明显变化。随访10～42个月，5例尿蛋白持续阴性，1例在霉酚酸酯停药后5个月因上呼吸道感染再次出现尿蛋白，经泼尼松治疗后转阴。治疗中无发热、胃肠道不适、白细胞下降、流感样症状不良反应。此研究证实霉酚酸酯治疗小儿乙型肝炎相关性肾炎是有效的，但由于治疗病例有限且缺乏单独用药资料，其疗效尚需进一步探讨。

    3  MMF的副作用

    从目前临床研究中得出，患儿若长期应用MMF治疗，需注意以下副作用：①胃肠道症状：MMF在小肠内经葡萄糖醛酶作用转化为MPA，MPA为酸性产物，高浓度时对胃肠道明显刺激，出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐及出血性胃炎等，该副作用与剂量有关，停药或减量后症状可消失［２０］；②感染：MMF抑制淋巴细胞生长，抑制机体免疫反应，长期应用易致感染，主要见于肺部感染和带状疱疹［5］；③骨髓抑制：理论上MMF选择性作用T淋巴细胞和B淋巴细胞，对大多数非淋巴细胞无抑制作用，不会导致骨髓抑制，但临床发现MMF对骨髓有抑制作用，主要为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，停药后可恢复正常［21］；④其他副反应：MMF可影响细胞代谢，是否与其它细胞毒药物一样有致肿瘤作用，特别是淋巴瘤的发生尚需临床长期观察。有报道MMF本身有轻度肝毒性，发生率6.25%，较其他免疫抑制剂明显减少，患者可耐受，一般不需停药［22］。

    4  结语

    MMF是一种新型免疫抑制剂，与传统的免疫抑制剂相比，具有选择性强、副作用小等优点，它已从最初应用于器官移植后的抗排斥反应，发展到成功治疗自身免疫性疾病，但MMF治疗继发性肾小球病尚处于探索阶段，其有关剂量、疗程及治疗后复发等问题尚未完解决，特别是在儿科领域的应用，目前文献报道甚少，要使MMF真正成为治疗继发性肾小球疾病的主要药物，需广大医务工作者在临床上进一步探索和研究。

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