21例血栓性血小板减少性紫癜的临床分析

　　【摘　要】　目的　总结血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的临床特点,并进行疗效分析。方法　回顾性分析21例TTP患 者的临床资料和治疗情况。结果　21例患者,中位年龄38岁,“五联征”在入院就诊的突出临床表现中分别为13, 12, 16, 1和7例次,结合实验室检查其发生率分别为100%、100%、95%、67%和67%,其中95%患者出现“三联征”, 57%出 现“五联征”。16例患者给予血浆置换(PE)或新鲜冰冻血浆输注(PI)治疗, PE组8例均治愈, PI组4例治愈、2例复发、 2例病情恶化昏迷死亡,两组治愈率分别为100%和50%,差异有统计学意义(P=0. 038)。结论　TTP患者以“三联征” 为突出临床表现, PE疗效显著优于PI,神志清醒程度降低患者应尽早PE治疗.

　　【关键词】　紫癜,血小板减少性;血栓形成;血浆置换

　　【Abstract】Objective　To summarize the clinical features and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP).M eth- ods　The clinical and laboratory data of21 caseswithTTPwere reviewed retrospectively.Results　Median age of the 21 patients was 38 years.As the initial clinicalpresentation, the classic pentad of thrombocytopenia,microangiopathic hemolytic anemia(MA- HA), fluctuating neurological signs, renal dysfunction, and feverwas 13 episodes, 12 episodes, 16 episodes, 1 episode and 7 epi- sodes.The pentad of clinical and/or laboratory abnormalities presented atdiagnosis in 100%, 100%, 95%, 67% and 67% of ca- ses, respectively.Ninty-five percent ofTTP patients presentedwith the triad of thrombocytopenia,MAHA, and neurologic dysfunc- tion, and only57% with the classic pentad signs. 16 patients afterdiagnosis received eitherplasma exchange(PE) orplasma infu- sion(PI).W ith follow-up(median, 42months; range 9 to118months), eightpatients in PE groupwere all cured.Of the 8 patients treated with PI, four patientswere cured; two relapsed; two deteriorated and died.The efficacy ofPE had significantly better out- come than that ofPI(cure rate: 100% versus 50%,P=0. 038).Conclusion　Themostprominent clinical abnormalities ofTTP atpresentation are the triad of thrombocytopenia,MAHA and fluctuating neurological signs. PE ismore efficacious than PI. If re- duced level of consciousness has been identified, PE should be instituted as soon as practicable.

　　【Key words】　Purpura;Thrombocytopenic;Thrombosis; Plasma exchange

　　血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种血栓性微血管病, 该病少见,典型病理特征为微血管血小板血栓形成和继发消耗 性血小板减少。其特征性的经典“五联征”包括血小板减少症、 微血管病性溶血性贫血(MAHA)、神经症状、肾脏损害和发热, 仅有前三大体征称为“三联征”,多数TTP患者起病急,临床症 状体征易变,容易误诊或漏诊,未及时治疗病死率高达90%[1].

　　现回顾性分析我院21例TTP患者的临床特征,并进行疗效分 析.

　　1　资料与方法 1·1　临床资料　1997年1月-2008年12月,根据文献[2]诊断 标准,我院共收治TTP患者21例,中位年龄38(18~76)岁;其 中男性7例,女性14例。已知病因中妊娠3例、产后1例,不明 原因患者17例.

　　1·2　治疗方法 1·2·1　病因治疗　3例合并妊娠患者, 2例为妊娠晚期在外院 终止妊娠后入我院, 1例在入我院第3天胎死宫内给予引产治 疗.

　　1·2·2　TTP治疗　采用PE或者PI联合糖皮质激素和大剂量 丙种球蛋白治疗。PE参照文献[3]操作,每次清除病理血浆约 1个血浆容量,清除完全结束后输注新鲜冰冻血浆(FFP)约0. 5 个血浆容量(15~20 ml/kg), PE治疗每1~3天一次,直至取得 完全缓解(指神经症状完全消失、LDH和BPC恢复正常值).

　　无条件PE患者给予PI, 10~15 ml/(kg·d)FFP,期间注意血 浆容量负荷,必要时给予利尿剂。糖皮质激素治疗为地塞米松 10~20 mg/d或者甲基强的松龙500~1 000 mg/d,静脉输注 3~5 d后改为强的松1 mg/(kg·d)口服治疗,病情完全缓解后 强的松减量至停用。丙种球蛋白0. 4~1. 0 g/(kg·d)静脉输 注3~5 d.

　　1·3　随访　随访至2009年8月21日,根据文献[2]评价疗 效.

　　1·4　统计学方法　采用Mann-WhitneyU检验和Fisher’s精确 检验法,应用SPSS 10. 0统计软件进行数据处理.

　　2　结果 2·1　临床特点　21例TTP患者,均为急性起病,“五联征”在 患者入我院就诊首发的突出临床表现中分别为13, 12, 16, 1和 7例次,入院后结合实验室检查其发生率依次分别为100%、 100%、95%、67%和67%,其中20例患者出现“三联征”(占 95% ), 12例出现“五联征”(占57% ),现具体分析其“五联征” 的临床特点.

　　2·1·1　血小板减少症　21例患者均出现血小板减少,其中13 例以皮肤黏膜出血为突出临床表现。就诊时BPC中位数12 (6~41)×109/L,其中14例为严重血小板减少(<20×109/L) (占67% )。骨髓细胞学检查可评价患者15例,巨核细胞数目 正常或增多.

　　2·1·2　MAHA　12例患者就诊以与之有关的症状如乏力、解 浓茶样或酱油样小便为突出临床表现。血涂片裂红细胞计数、 LDH、Hb、血细胞比容、网织红细胞计数和总胆红素中位数分别 为4% (2% ~16% )、1 190(639~6 084)U/L、64(44~108)g/L、 20% (14% ~32% )、12. 8% (3. 1% ~21. 0% )和35. 7(21. 7~ 106. 0)μmol/L,胆红素升高以间接胆红素升高为主.

　　2·1·3　神经症状　20例患者有神经精神异常,其中16例就诊 时以此为突出表现。血浆治疗前表现为头痛(7例)、意识模糊 或精神异常(15例)、一过性单侧肢体感觉和运动异常(2例)、 昏迷(7例),治疗早期意识障碍加重出现昏迷3例。整个病程 中10例患者出现昏迷(占48% ),其中6例并发癫痫发作。上 述神经症状呈一过性、反复性或多样性与多变性的特征。13例 患者(其中8例出现昏迷)头颅CT或MR检查,结果9例正常、 3例可疑腔隙性脑梗塞改变、1例左额叶见直径2 cm出血病灶 (该患者表现为剧烈头痛).

　　2·1·4　肾脏损害　1例以突发少尿为突出临床表现就诊。实 验室检查提示14例患者有肾脏损害,其中蛋白尿10例(+ +~++++),均伴有不同程度镜下血尿, 9例出现肾功能异 常,其血肌酐中位数137(119~488)μmol/L.

　　2·1·5　发热　14例发热,中位数为38. 6(38~40)℃,发热时 不伴随有寒颤,未发现明显感染灶.

　　2·2　疗效　21例患者中, 3例因早期未明确诊断分别在入院 第3, 4和7天昏迷死亡, 2例经PE治疗各两次症状改善后因经 济困难自动出院,其余16例患者予以正规治疗。PE组8例患 者均达完全缓解,治疗后神经症状完全消失、LDH和BPC达正 常值的置换中位数分别为3(1~13)次、4(2~8)次和4(1~7) 次。PE治疗共51次,未发生严重不良反应。PI组8例患者, 2 例分别在入院第4天和第5天病情进展出现昏迷死亡; 2例前 期PI治疗后缓解,后分别于入院第14天和第24天复发; 4例 达完全缓解,其神经症状完全消失、LDH和BPC达正常值的PI 中位数分别为2 400(1 800~2 800)ml、2 600(1 200~4 400)ml 和4 300(2 400~5 100)ml。对治疗完全有效的12例患者随访 中位时间42(9~118)个月,根据疗效标准, PE和PI组分别有8 例和4例治愈,治愈率分别为100%和50%,两组疗效差异有统 计学意义(P=0. 038),就诊时两组患者年龄、性别、Hb、BPC、 LDH、神经症状以及肾功能异常的发生率差异均无统计学意义 (P>0. 05),但PE组病情重,治疗前有4例患者出现昏迷, PI 组治疗前无昏迷患者(P=0. 038),见表1.

　　TTP病初即出现血小板减少,而且多为严重血小板减少, 21 例患者就诊时BPC中位数12×109/L,其中严重血小板减少占 67%,骨髓巨核细胞数目正常或增多。血涂片裂红细胞增多和 LDH升高是MAHA的特征性表现:裂红细胞比例高于1%即有 意义[6],因此需重视血涂片检查; LDH升高与溶血和脏器组织 缺血性损伤有关, 21例患者裂红细胞和LDH中位数为分别4% 和1 190 U/L。神经精神异常是由于脑微循环血小板微血栓形 成引起的脑功能障碍,研究中最常见的是意识模糊和精神异 常,其他包括头痛、一过性单侧肢体感觉运动异常和昏迷。与 神经系统其他疾病不同,TTP起病初期神经精神症状较轻,呈一 过性、反复性或多样性与多变性的特征,进展至昏迷、癫痫发作 常提示病情严重,但症状与影像学异常不成比例,头颅CT或 MR检查多无异常发现,研究中8例昏迷患者6例检查正常、2 例可疑腔隙性脑梗塞。研究中95%患者出现“三联征”,我们的 经验认为患者出现不能用其他原因解释的二联征时,应仔细询 问和高度重视神经精神异常表现尤其是一过性的症状,警觉 TTP的诊断。肾脏损害常表现为实验室检查异常,突发少尿急 性肾功能不全少见,研究中仅1例出现突发少尿性急性肾功能 不全。发热是TTP的一个特征,可能与下丘脑体温调节功能紊 乱、组织缺血坏死等有关,但要注意潜在的感染病灶,因为合并 感染可能影响疗效和导致早期复发.

　　TTP是个临床诊断,败血症或恶性肿瘤广泛转移并发弥漫 性血管内凝血、系统性红斑狼疮、孕期女性先兆子痫和子痫等 均可出现类似的临床症状,需要注意与此相鉴别.

　　近年来VWF裂解蛋白酶ADAMTS13的发现及其相关研究 进一步阐述了TTP的发病机制[7-8],特发性TTP酶活性常严重 缺乏,部分存在酶抑制性自身抗体,有条件检测酶活性及抗体 水平可能有利于判断预后[4, 9-10]。目前TTP的治疗仍为PE和 糖皮质激素的辅助治疗,推荐每天置换1个血浆容量,持续至完 全缓解后2~3 d,部分推迟PE者可先予以PI,但推迟PE可能 增加治疗失败率[11]。回顾性分析我院16例TTP患者治疗情 况:采用PE和PI治疗各8例,由于PE治疗费用高、置换后回输 FFP剂量相对大,结合我国国情, PE每1~3 d一次,采用清除 病理血浆完全结束后回输FFP,可适当减少FFP输注量。PE组 所有患者均治愈, PI组4例治愈、2例复发、2例病情恶化昏迷 死亡,两组治愈率分别为100%和50%, PE疗效显著优于PI.

　　血浆治疗后神经症状完全消失的时间早于LDH和BPC的恢 复, PE组置换中位数分别为3次、4次和4次,早期PE治疗总 费用并不高,因此建议尽量创造条件尽早PE治疗。PE治疗达 完全缓解所需的次数个体差异大,往往与脏器损害的严重程度 相关,出现昏迷提示预后不良。我们的经验是对有意识障碍尤 其是昏迷和急性肾功能不全患者尽早PE治疗,开始每天1次, 症状显著改善后可每2~3天1次至完全缓解;神经症状较轻无 条件PE患者可采用PI,但需严密观察病情, LDH无降低、神经 症状无改善或恶化者应尽早改为PE治疗.

　　参考文献 [1]　George JN.Thrombotic Thrombocytopenic Purpura[J].N Engl JMed, 2006, 354: 1927-1935.

　　[2]　张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M]. 3版.北京:科学出版 社, 2007: 176-180.

　　[3]　许多荣,陈惠珍,邹外一,等.一种新型血浆置换液在治疗高粘滞 综合征中的应用[J].中国热带医学, 2009, 6: 1083-1085.

　　[4]　KremerHovinga JA,Vesely SK,TerrellDR, et a.l Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura [ J]. Blood, 2010, 115(8): 1500-1511.

　　[5]　George JN.How I treatpatientswith thrombotic thrombocytopenic pur- pura-hemolytic uremic syndrome[J]. Blood, 2000, 96(4): 1223-1229.

　　[6]　BurnsER,LouY,PathakA.Morphologic diagnosis of thrombotic throm- bocytopenic purpura[J].Am JHemato,l 2004,75(1):18-21.

　　[7]　Moake JL. Thrombotic microangiopathies[ J]. N Engl JMed, 2002, 347: 589-600.

　　[8]　Zheng XL, Sadler JE. Pathogenesis of thrombotic microangiopathies [J].Annu Rev Patho,l 2008, 3: 249-277.

　　[9]　Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, et a.l Effect of plasma ex- change on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor lev- e,l and clinical outcome in patientswith idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura[ J]. Blood, 2004, 103 (11): 4043-4049.

　　[10]　Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, et a.l ADAMTS13 and anti-AD- AMTS13 antibodies asmarkers for recurrence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura during remission [ J]. Haematologica, 2008, 93(2): 232-239.

　　[11]　Allford SL,Hunt BJ, Rose P, et a.l Guidelines on the diagnosis and management of the thromboticmicroangiopathic haemolytic anaemias [J]. Br JHaemato,l 2003, 120(4): 556-573.