老年内分泌科老年人代谢综合征与血脂异常

　　作者：李春霖 李剑 作者单位：100853北京市，中国人民解放军总医院

　　【关键词】 老年 内分泌科 老年人 代谢综合征 血脂异常

　　目前,老年人代谢综合征(MS)的患病率呈显著上升。MS是2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病的高危因素,其各组分间既有复杂的相关性又有彼此的独立性,因此国际上对MS的争议不断。MS特征性的血脂异常包括三酰甘油(TG)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低,在老年MS患者中危害大、治疗率低、达标率更低。本文就MS与血脂异常的相关问题,结合我们自己的资料进行简要概述。

　　1 老年人MS与血脂异常的特点

　　不同种族和地区MS的患病率存在较大差异[1]。如美国印第安人MS的患病率明显高于其他人种,而芬兰等欧洲国家的MS患病率较低。在我国,北方和城市人口MS的患病率较高,老龄、肥胖人群是MS的高发人群。我们对1996～2005年连续10年在我院查体的北京老年人群2456例进行了有关MS患病率的调查[2],结果显示使用WHO、IDF和CDS诊断标准,总人群MS的患病率分别是27.2%、27.0%、42.6%。

　　在所调查的人群中,仅仅只有3%的老年人各项代谢指标均正常。该人群中与胰岛素抵抗相关的各种疾病的患病率分别为:冠心病71.9%,脂代谢异常66.6%,高血压61.3%,糖代谢异常52.4%,肥胖44.8%,合并3项异常者最多见。老年T2DM患者更易合并MS[3]。回顾性分析2001～2005年在我院住院的老年T2DM患者共349例,其中合并MS者194例,占55.6%。在血脂异常人群中服用降脂药物的比例为56.3%,其中他汀类药物34.8%,贝特类药物71.4%。而根据2005年亚太地区T2DM政策组制定的控制目标和干预阈值,TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和HDLC控制达标率分别为 32.3%、37.4%、47.5%和66.7%,4项全部达标者占29.3%。

　　需要注意的是,老年人群常伴有多种慢性疾病,且用药繁杂,因此在诊断血脂紊乱时要加以甄别,需除外继发性血脂异常(包括:T2DM、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病等)以及某些药物引起的血脂异常。

　　2 老年人MS伴血脂异常的治疗指南

　　老年人群有其特殊的病理生理特点,各代谢指标控制的标准可能需要适度调整。目前MS的控制指南来源于普通人群、中年和中老年人群,而有关高龄患者的研究数据较少,缺乏大型前瞻性循证医学证据。尽管如此,针对老年人中各项代谢指标异常进行安全有效的治疗,包括血脂干预的意义已得到充分共识,多项指南均强调控制血脂紊乱以降低MS人群的心血管风险[45]。

　　2.1 评估危险 治疗血脂异常最主要的目的是防治冠心病,所以应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素,结合血脂水平进行全面评价,以决定治疗措施及血脂的目标水平(表1)。

　　2.2 血脂异常的控制标准 由于血脂异常与饮食和生活方式有密切联系,所以饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施(又称治疗性生活方式改变[6],TLC)。在进行调脂治疗时,应将降低LDLC作为首要目标。血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDLC水平以及目标值见表2。表1 血脂异常危险分层方案无高血压且其他危险因素数<3低危低危 高血压,或其他危险因素数≥3低危中危 高血压且其他危险因素数≥1中危高危 冠心病及其等危症高危高危表2 血脂异常患者开始调脂治疗的标准值及目标值

　　3 老年人MS伴血脂异常的治疗策略

　　美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三次指南(NCEP ATPⅢ)强调MS人群中血脂紊乱对心血管风险的重要性。但在临床工作中,由于受到医患重视程度、药物费用以及对药物不良反应的过分担心等因素的影响,降脂药物的应用在种类和剂量上一直较保守,导致血脂异常的治疗率和控制率均较低,成为MS各项指标控制达标的弱点和难点。

　　3.1 非药物治疗 健康生活方式包括:减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入;选择能够降低LDLC的食物(如植物甾醇、可溶性纤维);减轻体质量;增加有规律的体力活动;采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。近年的临床干预试验表明,恰当的生活方式改变对多数血脂异常者能起到与降脂药相近似的治疗效果,在有效控制血脂的同时可以有效减少心血管事件的发生。经TLC仍不能达到血脂控制标准的患者,应选择相应的调脂药物。

　　3.2 药物治疗 循证医学研究结果显示在老年人群血脂异常与发生心血管事件的风险密切相关,改善血脂可以有效降低心血管事件的发生。如心血管健康研究(CHS)显示>65岁患者他汀类药物在心血管一级预防中具有明确的益处,且>74岁亚组亦可获益[7]。

　　3.2.1 高LDLC血症的药物治疗

　　3.2.1.1 他汀类药物:血浆TC或LDLC增高与动脉粥样硬化及冠心病关系最为肯定,众多临床研究证实了他汀类药物在预防老年人心血管事件中的作用。多数临床研究对老年受试者的亚组分析表明,他汀类药物能有效降低>65岁患者的心血管事件[89]。一项对老年患者使用他汀类药物的前瞻性研究观察了普伐他汀对有心血管疾病或心血管危险因素的男性和女性老龄人群(70～82岁)心脑血管疾病的一级和二级预防效果。5894名受试者随机接受40 mg普伐他汀或安慰剂，随访平均3.2年,监测心肌梗死、中风及心血管疾病死亡的累积终点,结果显示心血管死亡或非致死性心梗的比例降低19%(95%CI 6～31,P=0.006),冠心病死亡或非致死性心梗及中风的绝对风险显著降低达2.2%。另有一项荟萃分析表明TC与>80岁人群全因死亡率呈负相关。由于大多使用他汀类降脂药物治疗的研究很少纳入>80岁的高龄患者,因此该类药物对心血管病患者病死率方面的获益是否可惠及>80岁高龄人群还有待更多的证据。

　　他汀类药物除了调脂之外,还具有抗动脉粥样硬化的作用,如改善内皮功能、降低血液黏稠性、抑制血小板聚集、降低纤维蛋白原水平,可使不稳定的动脉粥样硬化斑块稳定。另有研究显示,他汀类药物能使已形成的冠状动脉内的粥样硬化斑块发展减慢,甚至减退。大量循证医学研究证实了长期服用他汀类药物调脂治疗可以显著减少冠心病、心肌梗死、脑卒中的发生率、致残率和死亡率。

　　3.2.1.2 依折麦布:是一种从甘蔗蜡中提取,含有8种主要脂肪醇的混合物,主要用于高TC血症、高LDLC血症,也有一定的降低TG、升高HDLC的作用。依折麦布可以单用,也可与他汀类药物联合应用[10]。对>65岁老年患者的使用分析显示对单用他汀类药物调脂不达标的患者加用依折麦布治疗可以增加LDLC的达标率,而不良反应无明显增加。还需要对此类药物进行更多的大型循证医学研究。

　　3.2.2 高TG血症治疗

　　3.2.2.1 治疗原则:血浆高TG水平是>50岁人群发生冠心病的独立危险因素,血浆TG浓度升高常伴随有冠心病发生率和死亡率明显增加。因此,对高TG血症的治疗也应给予足够重视。高TG血症治疗的策略取决于TG升高的原因和严重程度。具体包括:(1)总体情况:临界或高TG血症者,首要目的是降低LDLC水平。(2)TG1.7～2.25 mmol/L(150～199 mg/dl)者,治疗重点为减轻体质量,增加体力活动。(3)TG 2.3～5.63 mmol/L(200～499 mg/dl)者,非HDLC(LDLC+VLDL)为治疗的次要目标,可采用增加降LDLC的药物剂量,或者加用烟酸或贝特类治疗。(4)TG≥5.65 mmol/L(500 mg/dl),首要任务是通过降低TG来预防急性胰腺炎,可选择贝特类或烟酸类药物。

　　3.2.2.2 贝特类:有研究显示在T2DM患者中使用非诺贝特可以小幅降低心血管事件发生率,但此类药物在>65岁患者的应用研究较少。T2DM非诺贝特干预和降低事件的研究(FIELD)结果显示该药治疗并没有显著改善急性心肌梗死和心血管疾病的首要终点,但是次要终点得到显著改善,非诺贝特亦可延缓T2DM微血管病变的进展[11]。贝特类的不良反应包括皮疹、胃肠道不适、血肌酐增高、肌肉疼痛、肝功能异常以及深静脉血栓形成等。特别在老年患者、肾功能不全或联合使用他汀类者需注意。使用贝特类治疗者中,血肌酐升高时需减少1/2～1/3的剂量或停药观察。服药期间患者应定期查肝、肾功能和血清中的肌酸磷酸激酶含量。此类药有增强抗凝剂(如肝素、低分子肝素或华法令等)药效及升高血糖的作用,若同时服抗凝药或降糖药时,需调整药物剂量。

　　3.2.2.3 烟酸类:烟酸属于维生素B族中的一种,有降TC及TG的作用,但要达到预期降脂疗效必须服用较大的剂量。调脂作用呈剂量依赖性。单药或联合治疗,可降低LDLC、TG和(或)升高HDLC。常见的不良反应有面色潮红,新型的烟酸制剂如烟酸的缓释片或控释片,或同时服小剂量阿司匹林可减少此不良反应。此外患有消化性溃疡、痛风或高尿酸血症以及活动性肝病的病人,应避免服用大剂量的烟酸。美国DM协会(ADA)推荐烟酸为T2DM血脂异常的可选药物,其对血糖的微弱影响可通过调整降糖治疗方案加以解决[12]。多个学会的共识认为在MS,他汀类药物结合小剂量的烟酸是一种有效的治疗方案,可控制MS相关的致粥样硬化血脂紊乱。COMPELL研究表明使用每日1g的烟酸和20 mg的瑞舒伐他汀,可升高HDLC达24%,其总体调脂效果要优于高剂量他汀类药物或他汀类药物与依折麦布联合,且不良反应较少,顺应性较好。但他汀烟酸类联合治疗的长期效果和安全性还需要更多的前瞻性研究证据。

　　3.2.2.4 ω3脂肪酸:ω3脂肪酸系海洋鱼油制剂,含有大量二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,通过抑制肝内脂质、蛋白质和TG合成,促进脂肪酸的氧化而降低血清TG水平,还有升高HDLC作用。可用于治疗高TG血症, 对LDLC和HDLC的作用较弱,该药物可与他汀类药物联用[13]。

　　3.2.3 低HDLC血症治疗:近年来,人们对HDLC的认识越来越清晰,重视程度日益加强。研究证实HDLC拥有多种抗动脉粥样硬化活性,包括从动脉壁向肝脏逆向转运并清除胆固醇、抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、抗血栓、抗感染以及血管舒张作用。大量流行病学资料显示血浆HDLC水平与冠心病的发生率呈显著负相关。因此有专家认为低HDLC血症[<1.04 mmol/L(40 mg/dl)]是与高LDLC血症同样重要的冠心病危险因素。升高HDLC可带来冠心病事件的减少和死亡率的下降。总体来说,对存在低HDLC者,首要目标还是降低LDLC并达目标值;其次是在LDLC达标后,强调减轻体质量,增加体力活动;若低HDLC与TG升高(2.3～5.63 mmol/L)同时存在,次要目的是将HDLC达标;单纯低HDLC时,烟酸类是目前最有效的提高HDLC的药物,推荐剂量的烟酸(2 g/d)可使HDLC提高25%,同时降低16%的LDLC,以及降低3%的TG。冠心病药物研究(CDP)提示烟酸单药治疗可获得心血管的益处，MS与非MS患者的临床获益相似[14]。

　　3.2.4 混合型血脂异常的处理:混合型血脂异常以TC、TG升高伴HDLC降低为特点,在临床上非常常见。混合型血脂异常的治疗多根据以何种血脂异常(TG或TC)增高为主以及发生并发症的风险来决定治疗方案。严重或混合型血脂异常患者,单用一种调脂药物难以达到理想目标时可考虑联合用药。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率以及有降脂外的多效性作用,联合降脂方案多由他汀类药物与另一种调脂药物组成。但要注意2个或多个降脂药物同时使用时,可能会使药物的不良反应增加,应权衡利弊,严密监测。

　　4 老年人强化降脂

　　多项研究证明在高危人群使用他汀类药物强化调脂治疗的益处。在治疗急性冠脉综合征患者的MIRACL研究和PROVEIT研究、治疗稳定性CHD的治疗达新目标(TNT)研究以及老年人评估目标研究(SAGE)中,均提示老年人的强化调脂治疗能与年轻人同等获益,且不良反应无显著增加。需要强调的是对老年MS患者的强化调脂治疗应该根据患者的全身状态进行整体评估,要考虑到患者的预期寿命、调脂治疗的临床获益与风险的平衡,并从小剂量开始用药,严密监测,在安全的前提下进行有效的治疗[15]。

　　5 总结

　　老年人群MS和血脂异常的发病率高,是重要的心血管危险因素。虽然还缺乏有关老年MS患者调脂治疗的大样本、前瞻性、随机对照临床研究的结果,但现有的证据提示老年患者调脂治疗可同样获益。在生活方式干预的基础上,根据循证医学的证据,参照国内外血脂控制指南,安全合理有效地进行调脂治疗意义重大。针对老年人群及时全面的血脂紊乱的诊断和规范有效的治疗还有待进一步加强。

　　【参考文献】

　　[1] Ford ES, Giles WH, Dietz WH.Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].JAMA, 2002,287(3):356359.

　　[2] 李春霖,田慧,潘长玉,等.代谢综合征不同诊断标准在老年人群的比较研究[J].解放军医学杂志,2007,32(10):10101013.

　　[3] 孙敬芳,李春霖,田慧,等.老年2型糖尿病合并代谢综合征患者的治疗方式和控制达标状况调查[J].解放军医学杂志,2007,32(10):10141016.

　　[4] Graham I, Atar D, BorchJohnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J]. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2007,14(Suppl 2):S1S113.

　　[5] Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report[J].Circulation,2002,106(25):31433421.

　　[6] Knowler WC, BarrettConnor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin[J]. N Engl J Med,2002,346(6):393403.

　　[7] Lemaitre RN, Psaty BM, Heckbert SR, et al. Therapy with hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors (statins) and associated risk of incident cardiovascular events in older adults: evidence from the Cardiovascular Health Study[J].Arch Intern Med,2002,162(12):13951400.

　　[8] Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a doubleblind, placebocontrolled study of extendedrelease niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins[J]. Circulation,2004,110(23):35123517.

　　[9] Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, et al. Longterm persistence in use of statin therapy in elderly patients[J]. JAMA,2002,288(4):455461.

　　[10]Lipka L, Sager P, Strony J, et al. Efficacy and safety of coadministration of ezetimibe and statins in elderly patients with primary hypercholesterolaemia[J]. Drugs Aging,2004,21(15):10251032.

　　[11]Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of longterm fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial[J]. Lancet,2005,366(9500):18491861.

　　[12]Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia[J]. Mayo Clin Proc,2008,83(4):470478.

　　[13]Vidson MH, Stein EA, Bays HE, et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8week, randomized, doubleblind, placebocontrolled study[J]. Clin Ther,2007,29(7):13541367.

　　[14]Robins SJ, Rubins HB, Faas FH, et al. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol: the veterans affairs HDL intervention trial(VAHIT) [J]. Diabetes Care,2003,6(5):15131517.

　　[15]Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, et al. Effects of intensive versus moderate lipidlowering therapy on myocardial ischemia in older patients withcoronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE) [J]. Circulation,2007,115(6):700707.