原发性鼻腔鼻窦淋巴瘤的研究进展

　　作者：覃文格 作者单位：(广西百色市人民医院，右江民族医学院附属西南医院耳鼻咽喉科，广西百色533000)

　　【关键词】 淋巴瘤;鼻腔;鼻窦肿瘤

　　淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的器官中，其中以淋巴结、扁桃体、脾及骨髓最易受累。但也有首发于淋巴结以外的淋巴组织或无淋巴组织的器官的恶性淋巴瘤，称为原发性结外淋巴瘤。其发病部位最常见的前五位依次为胃肠道、鼻腔、Waldeye环、脾、皮肤[1]。

　　淋巴瘤分为霍奇金病(Hodgkin’s disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。原发于鼻腔鼻窦淋巴瘤多为NHL，近年来发病率有逐年增加的趋势，而且临床表现缺乏特异性，容易漏诊及误诊。笔者就该病的研究进展做简要综述。

　　1 病理分类和免疫组化

　　WHO建议淋巴样肿瘤应按其构成细胞的免疫表型和分子遗传分析加以分类[2]。根据免疫组化可分为T、B和NK/T细胞淋巴瘤三种亚型[3]。原发性鼻及鼻窦淋巴瘤的不同类型有着多种免疫组化特征，B细胞淋巴瘤显示B细胞标记CD20，CD79a，T细胞淋巴瘤显示T细胞标记CD3，CD45RO，CD43阴性[4]，部分B细胞淋巴瘤有CD20和CD43双重表达[5,6]。NK/T细胞淋巴瘤表达相关抗原，有特殊的免疫表型和基因型，即：T细胞标记CD2、CD7、CD8可阳性，表面CD3阳性，但在石蜡切片上胞质CD3(CD3ε)阳性;T细胞受体βγδ(TCRβγδ)无克隆性重排;识别NK的特异性单克隆抗体CD56阳性[7]。

　　根据已有的免疫表型和遗传的观点，在形态学、免疫表型及遗传学上，三种类型鼻腔鼻窦淋巴瘤来自不同的祖先干细胞和不同的个体发育阶段，它们是不同的种系。目前认为，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤被认为是一种独立类型的临床病理类型(以往称为致死性中线肉芽肿)。其细胞来源可能有以下3种：①源自T淋巴细胞的变异型，能表达NK细胞标记物;②为T淋巴细胞来源伴有NK细胞的活性，同时表达T和NK细胞标记;③为NK细胞来源伴有大量反应性T细胞。

　　2 病因

　　鼻腔鼻窦淋巴瘤与Epstein-Barr病毒(EBV)具有高度相关性[8]。大量研究表明鼻腔鼻窦NK/T细胞淋巴瘤中EBV基因组的检出率高于B细胞或T细胞淋巴瘤。通过原位杂交研究[9]，NK/T细胞淋巴瘤比B或T细胞淋巴瘤更常检测出EBV的mRNA。应用EB病毒编码的小RNA12(EBER12)探针原位杂交检测其阳性率可以达到100%[10]。

　　原发性和获得性免疫缺陷是NHL的重要原因之一。据估计25%的原发性免疫缺陷患者发展为B细胞淋巴瘤，Baris等[11]学者认为有原发性免疫缺陷的患者其免疫调节或基因重组缺陷可能是淋巴瘤发生的重要因素，肾移植、心脏移植及骨髓移植患者所致免疫抑制也可能增加恶性淋巴瘤的危险性。人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的艾滋病(AIDS)病人发生NHL的概率明显高于健康人[12]。有学者认为长期接受免疫抑制剂治疗的风湿免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征的患者亦可能并发NHL。

　　此外，工业污染、农药、遗传、输血、饮酒、吸烟、吸毒等因素在淋巴瘤的发生发展过程中也起一定的作用。

　　3 诊断

　　掌握该病全身和局部的临床特点，及时正确地进行病理检查和免疫组化分析，是确诊的关键。

　　3.1 流行特点 鼻腔鼻窦淋巴瘤在世界各地均有发生，西方国家B细胞淋巴瘤发病率高，T和NK/T细胞淋巴瘤多见于亚洲和南美洲。其中男性的发病率高，而且大部分比例的病人是早期疾病。男女发病率之比约为2∶1～4∶1。典型鼻腔鼻窦淋巴瘤见于40～60岁人群，也见于青年和儿童，儿童平均5岁[4]。T细胞淋巴瘤患者较B细胞淋巴瘤患者年轻，平均52岁。NK/T细胞淋巴瘤男性患者更多，更年轻，平均50岁。

　　3.2 部位 大多数鼻腔鼻窦淋巴瘤初发时为Ⅰ、Ⅱ期。典型的为橡皮样肿块，伴局部浸润性生长导致窦壁明显骨质破坏。在西方国家最常见部位是上颌窦、鼻腔和筛窦，亚洲国家鼻腔比鼻窦多见。因为在亚洲T细胞淋巴瘤占优势，而T细胞淋巴瘤常发生于鼻腔和软、硬腭，较少侵犯颊部和眼眶等邻近组织。与其他结外淋巴瘤相似，常播散至结外部位，如胃肠道、乳腺、肝、肾、喉、睾丸和前列腺。T细胞淋巴瘤有播散至皮肤倾向[6]。

　　3.3 症状 主要表现为进行性鼻塞，部分患者有血涕、鼻背隆起、头痛、面部麻木、鼻腔臭味、发热、盗汗和体重减轻等;早期病变多局限于一侧鼻腔，常原发于下鼻甲，病情进展可侵及鼻中隔、对侧鼻腔、鼻窦、眼眶、鼻咽腔和硬腭等邻近组织和器官，引起相应症状[13]。儿童最常见初发症状是颈部肿胀和喉痛。许多儿童主诉为呼吸困难或张口呼吸[5]。

　　3.4 影像学表现 CT和MRI检查可见典型的鼻腔鼻窦骨质破坏，有超过50%的患者可见邻近的齿槽骨、硬腭、眼眶和鼻咽部受侵。高度恶性B细胞淋巴瘤会引起眼眶软组织和骨破坏。高度恶性T细胞淋巴瘤则更多见鼻中隔穿孔或破坏。

　　3.5 大体所见 许多情况下NK/T淋巴瘤侵犯上皮，故有广泛溃疡和表浅坏死。B细胞淋巴瘤很少引起坏死和溃疡，更可能是一个完整的黏膜下肿物。手术标本一般为灰白或褐色易碎组织块。

　　4 病理学特征

　　NK/T细胞淋巴瘤光镜下主要表现为多灶性片状坏死，炎性肉芽肿背景，伴有淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润，其间可见数量不等的异性肿瘤细胞，瘤细胞多型，有的扭曲状，有的含透亮的胞质，有的可出现核沟，异型性明显的瘤细胞核染色质浓聚，甚至呈里施细胞样[14]。有的瘤细胞聚集在血管壁周围并浸润管壁，形成所谓“血管的浸润核毁损”。

　　B细胞淋巴瘤多为中度恶性，以弥漫大细胞和弥漫小裂与大细胞混合型为主。弥漫大细胞型特点是大裂及(或)大无裂细胞与少量(<50%)小裂细胞增生形成片块。细胞核呈空泡状，含一个明显或多个靠近核膜的小核仁。小裂和大细胞混合型成分为大小细胞的混合，胞浆少，和有裂或有角。其他类型有弥漫小裂细胞型、免疫母细胞型、弥漫小无裂(Burkitt样)和小淋巴细胞型[4]。

　　5 鉴别诊断

　　Wegener肉芽肿是以小血管为主要侵犯对象的自身免疫性疾病，坏死性血管炎和肉芽肿性炎症是基本病理学特征，根据受累的器官和组织分为全身性和局限性。男女发病率相似，40～50岁多见，年轻人少见。发病率在我国比鼻腔NK/T细胞淋巴瘤低。一般均有发热、贫血、体重下降、白细胞升高和血沉加快。病变开始于鼻、鼻窦等，呈进行性坏死破坏，但不如鼻腔NK/T细胞淋巴瘤严重。一般不破坏软骨，鼻畸形少见。但常累及肺和肾脏等，引起呼吸道脉管炎或局灶性肾小球肾炎，常有肾功能及尿常规异常，晚期有血尿素氮和肌酐水平升高，最后因肺、肾功能衰竭或继发感染而死亡。病理形态学上特征性改变是在一般炎性肉芽肿改变的基础上有纤维素样坏死性小动脉、小静脉炎及血管周围炎;另一特点是多数病例炎性组织内含有巨细胞、多核巨细胞，浸润在血管周围形成巨细胞动脉炎。肾脏受累时可见灶性肾小球肾炎、肾小球周围炎及血管炎。所有病例的病变组织中均无异型细胞。1990年美国风湿病协会制定了Wegener肉芽肿的诊断标准：①鼻或口腔炎症;②胸部X线片表现为固定性结节状浸润或空洞;③肾损害;④活检表现为肉芽肿性炎症。如果一个血管炎患者符合以上标准中的2项或2项以上即可诊断[15]。现已公认Wegener肉芽肿是一种自身免疫性纤维素性血管炎。皮质类固醇联合细胞毒剂为治疗Wegener肉芽肿的首选。

　　此外，还应注意与鼻腔乳头状瘤、鼻腔黏膜炎症、鼻硬结病、高分化鳞状细胞癌等病变相鉴别。

　　6 治疗与预后

　　目前鼻腔鼻窦淋巴瘤的治疗以放疗/化疗(CHOP方案：环磷酰胺加长春新碱加阿霉素加强的松)为主，同时辅以自体外周血干细胞移植和骨髓移植等方法，手术仅适宜于活检。

　　鼻腔鼻窦淋巴瘤总的5年生存率在20%～56%。单因素分析表明，AnnArbor分期和免疫表型是最重要的预后因素，多因素分析显示免疫表型是最重要的预后因素。不同免疫表型的原发性鼻腔鼻窦淋巴瘤预后不同，T细胞淋巴瘤病人的生存率高于B细胞淋巴瘤病人，NK/T细胞淋巴瘤呈现为一个侵袭性的临床过程，对其的放疗或者和化疗常常失败，与B细胞和T细胞淋巴瘤相比预后极差[8，9]。Kim等[9]研究显示：中位随访时间为58个月，5年总生存率和无瘤生存率分别为57%和51%，在三种亚型的鼻腔鼻窦淋巴瘤中，总生存率T细胞淋巴瘤的预后最好，NK/T细胞淋巴瘤的预后最差，无瘤生存率也是如此，特别是具有肿瘤侵袭性和对常规化疗或者放疗耐受性增强的NK/T细胞淋巴瘤病人预后更差。

　　而与总生存率相关的独立因素为疾病分期和年龄。ⅠE和ⅡE期预后较好，ⅢE和ⅣE期倾向高复发危险并且疗效差。肿瘤表型并不是一项独立因素。病人年龄轻，病变早，缺乏B症状，淋巴结水平低以及接受CHOP化疗者生存率较高。

　　近年来研究的最重要发现就是对所有分期病变尤其ⅡE期辅助加化疗可明显改善5年生存率。应用联合化疗尤其CHOP加局部放疗，复发率和转移率都下降，总生存率得到改善。仅用化疗局部复发的危险较高。对低分期病人(E期：T123)化疗禁忌，仅用放疗即可。对高分期病人因有高危远隔复发，仅用放疗可能就不够了。

　　1998年血红蛋白(Hb)就被证实是晚期霍奇金淋巴瘤患者的独立预后因素之一[16]。2004年Hb浓度又被发现与滤泡性淋巴瘤患者的预后相关[17]。乏氧细胞普遍对放、化疗等治疗手段不敏感，Hb浓度低的患者治疗效果差，可能与该组患者肿瘤局部氧浓度低，乏氧细胞数增加有关[16]。因此，若对贫血患者给予促红细胞生成素治疗，提高Hb浓度降低乏氧细胞的比例，可能会在一定程度上改善患者的预后。

　　总之，早期的、局限的鼻腔鼻窦淋巴瘤的治疗首选放射治疗，中、晚期病变范围广泛的病人一般要选用放疗联合化疗以及强化化疗。以放疗为主的综合治疗方法优于单纯化疗;化疗加放射治疗并不能提高生存率，但化疗后局部区域复发的患者通过放疗可得到很好的挽救性治疗。对于复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤，自体干细胞移植(ASCT)对于提高生存率有益，但对于T细胞或NK/T细胞淋巴瘤来说，自体干细胞移植尚未能提高其生存率。

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