原发性结直肠恶性淋巴瘤的诊治
发表时间：2011-05-19 浏览次数：549次
作者：胡薇 喻德洪 作者单位：第二军医大学附属长海医院肛肠外科上海200433
【关键词】 淋巴瘤
肠道淋巴瘤是最常见的结外型淋巴瘤，原发性大肠恶性淋巴瘤尤其少见，发病率是小肠的1/2，仅占全部结肠恶性肿瘤的0.2%~0.65%，其中以盲肠部位稍多[1]。苟昭映等[2]报道大肠恶性淋巴瘤占所有大肠恶性肿瘤的2.51%(21/836)。1999年1月至2005年12月我院肛肠外科共收治结肠恶性肿瘤2 682例，原发性大肠恶性淋巴瘤8例，占0.30%：肠镜室行结肠镜检查30 668人次中活检确诊10例，占0.0033%。
1发病机制
据报道结肠恶性淋巴瘤与免疫状况的改变相关[3~5]，如AIDS较易并发Kaposi肉瘤，使用环胞菌素A治疗者并发肠淋巴瘤的机会增加1倍，在溃疡性结肠炎、克罗恩病出现症状后5~30年可伴发肠道淋巴瘤。其淋巴瘤发生的机理可能为：由于持续或反复的自身抗原刺激，或异体器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反复感染，免疫细胞发生增殖反应，同时伴有遗传性或获得性免疫障碍导致T细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应缺少自身调节控制，最终出现无限增殖，导致淋巴瘤发生[1]。
2临床表现
在多数研究中，男性较女性的发生率要高，比例为2∶1.282。此病变可以发生在任何年龄，好发于40~59岁，多数病人诊断时超过50岁。 大肠恶性淋巴瘤表现极不典型，可长期误诊，约10%病例为偶而发现，其表现类似结直肠其他恶性肿瘤，70%~80%病例有非特异性腹痛，40%~50%有腹块扪及，30%有体重下降，也有排便习惯改变以及乏力、恶心、呕吐和发热等非特异性征象，吸收不良少见。 原发性大肠恶性淋巴瘤病变最常见于回盲部或乙状结肠与直肠区域，肿瘤有时相互融合并且形成大的球形肿块，可能引起肠套叠及肠梗阻。在回盲区的病变通常扩展到阑尾以及距离不等地侵入回肠内。当肿瘤位于直肠时，腹股沟淋巴结可能肿大并可触及。直肠受累所产生的症状各种各样，并且主要取决于是否有溃疡形成。在病变早期，黏膜完整，有下坠感或感到直肠胀满，伴有直肠刺激症以及下背部的疼痛。当黏膜层有溃疡形成时，出血和粘液分泌可能发生;晚期，如果肿瘤生长并侵犯到肛管，可以出现疼痛以及剧痛。Fan等发现原发性结肠淋巴瘤占同期所有结肠恶性疾病0.48%(37/7658)，45%发生于盲肠，其中腹痛62%，腹部包块54%、体重下降43%[6]。Doolabh等[7]通过对大量病例的回顾，发现7例满足原发性结肠淋巴瘤的诊断条件，占同期所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1.4%，占胃肠道NHLl4%，占结肠恶性疾病0.9%。其中3例HIV血清学阳性，1例由于艾迪生病(Addison)长期服用激素。最普通的症状是非特异性腹痛。由于缺乏特异症状诊断常延迟1~12月。所有患者均行开腹切除术。最常见的肿瘤部位是盲肠(71%)。区域淋巴结除1例外全部受影响。所有肿瘤均是B细胞淋巴瘤(5例小未分裂细胞，2例大细胞型)。6/7接受辅助化疗。获得随访的6例中4例仍存活(分别是诊断后12、19、23、25个月)。死亡患者均死于弥漫性复发。 淋巴瘤的穿孔明显较腺癌者多见，约占1/4。Moya等曾报道了一罕见病例弥漫性原发结肠淋巴瘤伴中毒性巨结肠，切除的结肠标本经组织学证实[8]。它也可能同时或异时伴发原发性结肠癌。
3放射学表现
原发结直肠淋巴瘤放射学表现被分为局灶病损和弥漫性病损[9]。局灶病损放射学表现与癌类似，但Hall指出有些表现高度提示淋巴瘤：一个巨大的结肠外成分，管腔同心形扩张，末端回肠以及回盲瓣的一个息肉样的充盈缺损。结肠弥漫性淋巴瘤放射学表现与家族性息肉病，伴有假性息肉病的溃疡性结肠炎，肉芽肿性结肠炎，结节性淋巴组织增生以及血吸虫病区分困难。结、直肠淋巴瘤的钡剂灌肠异常发现达80%，但很少能下肯定性诊断。CT扫描和超声图象有助于检出和分期。最近10年PET由纯粹的研究工具迅速发展为对肿瘤具有重大临床诊断意义的方法，18氟脱氧葡萄糖PET成像在恶性淋巴瘤病灶检测中敏感性89.7%、特异性95.5%[10,11]。
4内镜表现
Usher报告来自Mayo Clmc的10例直肠淋巴瘤，并且发现所有病例在结肠镜检查时病变都可以看到[12]。通常情况下，内镜下表现为一个息肉状的肿物、弥漫性肠炎、黏膜下的结节或癌外观，有时伴有多量肠腔内息肉状的赘生物。采用一穴二钳的方法，多次、多部位深取材，钳至黏膜下层可提高活检阳性率。目前内镜检查是原发性大肠恶性淋巴瘤最主要的检查手段。
5病理表现
原发性肠道淋巴瘤常较大，超过5 cm。肿瘤的大体检查显示类似于癌的息肉状或溃疡性肿块，或者一个弥漫性病变扩展到结肠的一大段。肠壁增厚并且呈橡胶样硬度，切面显示黏膜明显增厚，经常有类似于脑表面的沟回，黏膜的厚度可以达到1~2 cm。黏膜下明显增厚为紧密排列的肿瘤细胞浸润的结果，可以看到浅表溃疡和坏死。
Yatabe发现通过细胞周期蛋白D1免疫组化染色，可区分原发性黏膜相关淋巴瘤(MALT)和淋巴瘤病性息肉病，前者染色阴性，两者预后和治疗不同[13]。 Goteri等发现局限性淀粉样变可提示胃肠道淋巴瘤诊断，5例原发性胃肠道淋巴瘤均为由单克隆浆细胞形成的边缘区B细胞淋巴瘤，淀粉样沉积与浆细胞分化相关[14]。 Hiramoto等发现人类原发性淋巴瘤中存在高度保守的RAD54B基因发生纯合子突变[15]。 几乎所有的原发性肠道淋巴瘤均为非霍奇金病类型，属于B淋巴细胞型，3/4病例分类为侵袭性大细胞肿瘤。Hsiao等[16]报道2例原发结肠T细胞淋巴瘤均以慢性腹泻和明显体重下降为表现，内镜下表现为多发跳跃性溃疡散布在末端回肠到升结肠，与炎性肠病很难区分，免疫组化淋巴瘤细胞CD3+、CD4-、CD56-、CD8-。 结肠或直肠的霍奇金病更为罕见。苟昭映等[2]报道大肠恶性淋巴瘤21例中，3例查见典型RS细胞确诊为霍奇金??
6诊断标准
1961年Dawson提出下列的原发性肠道淋巴瘤的诊断标准：①体检时未扪及肿大淋巴结;②胸片未见纵隔淋巴结肿大;③白细胞总数分类正常;④术中证实病灶主要局限于肠道及其临近淋巴结;⑤无肝脾受侵[12]。 1970年Ann Arbor会议[17]将分期标准改良如下：病变仅累及大肠为IE期;累及大肠和区域淋巴结为ⅡE期，累及大肠伴相邻器官或组织浸润为ⅢE期;弥漫性累及全身性器官或组织(如肝、肺、骨等)为ⅣE期。
7治疗
恶性淋巴瘤多由内科处理，外科医师仅作分期目的剖腹术和淋巴结活检，但原发性肠道淋巴瘤是例外，多需外科介入，手术切除。 手术切除为局限性结直肠淋巴瘤的唯一可能根治的方法[18，19]，较晚的淋巴瘤也不要轻易放弃手术，切除有助于局部控制，并可预防出血和穿孔。大肠恶性淋巴瘤其黏膜下的浸润经常扩展到明显受累区域以外，表现为结肠的一大段可能被均匀一致的和连续性的肿物所累及，故切缘不应少于5~15 cm。由于大肠恶性淋巴瘤发病率低，易被疏忽，且早期缺乏特异性症状，临床表现与大肠癌、肠炎相似，难以早期诊断，临床上极易误诊，所以对肠镜或钡灌肠发现的大肠占位性病变，而又不能取得病理结果的病例，应积极行剖腹探查，术中行快速病理诊断，亦可提示手术切除范围。
Matkovic等[20]观察、治疗了7例原发于结直肠的非霍奇金淋巴瘤，5例位于盲肠升结肠部位，1例位于横结肠，1例在直肠。6例行根治术，1例行姑息术。病情控制平均45月余，无病生存亦达45月余。中位生存时间为41月余，此经验提示基于病情分期和原发解剖位置可通过单纯手术或手术辅以化疗获得较长的生存期。 鉴于病灶发现多属晚期，仅不足30%病例得以治愈性切除，辅助治疗亦成为重要手段，但目前仍缺乏规范的使用标准。 常用的化疗方案为联合应用环磷酰胺、长春新碱、甲基苯肼、强的松、阿霉素、博莱霉素和氨甲喋呤。对姑息手术患者化疗一般采用CHOP或MAGOP方案，对不能手术者可采用CHOP方案化疗6个周期。Rosen等发现依立替康(CPT11)可治疗淋巴瘤[21]。奥沙利铂(LOHP)对原发性或继发/顷铂耐药的实体瘤有效，Germann等研究发现奥沙利铂可作为治疗顽固性或复发性非霍奇金淋巴瘤的二线用药，安全、有效[22]。肠道淋巴瘤的化疗效果是好的，但有25%病人在化疗期间死于免疫抑制。在体外实验和临床研究均证实腹腔热灌注的药代动力学的合理性和有效性的基础上，蒋会勇等[23]提出了结合术中腹腔或盆腔热灌注化疗可利于进展期大肠恶性淋巴瘤的治疗。
对于那些已不可能切除的肿瘤，放射治疗也是有益的。一般放疗总剂量为4500 cGy，若仍有肿瘤细胞残留，则局部可追加500~1000 cOy。对化疗后未达到完全缓解的患者，采用放射治疗的剂量为4500~5000 cGy/68周[2]。Zijlstra等[24]认为尽管放疗是恶性淋巴瘤的一种治疗方法，但复发率达30%，死亡率并非由原发淋巴瘤决定，而由与放疗相关的二重恶性肿瘤决定，故应注意放疗的远期副作用。 Waisberg等分析了10例原发性右半结肠非霍奇金淋巴瘤，均行根治性右半结肠切除，IE、ⅡE期4例现仍存活，并且无病变活动，平均生存期已达852个月。另6例术后行化疗，死于腹部复发，平均生存82个月。结果提示在病变早期(IE、ⅡE期)行病灶切除术是有利的，化疗作为局部进展性病灶的一个补充治疗是必要的，可以控制残留病灶[25]。 另有研究表明呼肠孤病毒可能是治疗人类多种恶性淋巴瘤的有效方法。呼肠孤病毒感染细胞，活化的Ras信号转导途径，能有效的摧毁许多不同类型的肿瘤细胞。Alam等报道体外研究中呼肠孤病毒可感染并溶解大细胞型B细胞淋巴瘤细胞株和某些伯基特淋巴瘤细胞株。小鼠动物试验亦与之一致。另外21/27种原发性淋巴瘤对呼肠孤病毒具有易感性，而正常淋巴细胞或造血干/祖细胞无易感性[26]。
8预后
与分期、初步完全缓解程度和组织学分级等因素有关，其中临床分期尤为重要，包括病期长短、肿瘤大?⒔蟪潭取⒘馨徒嶙魄榭觥=峤谧椿蚵伺葑床”涞脑ず蠼厦稚⑿臀谩5壳吧形薰释骋坏脑ず笾副辍anchezBueno等[27]通过非参数统计，回顾15年内治疗的76例原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤，从11项变量分析中得出，腹部肿块、临床分期、手术类型、肿瘤大?⒆橹Х只朐ず竺飨韵喙兀ü鼵ox分析，仅仅临床分期有意义。
结直肠淋巴瘤总的5年生存率可达50%，复发率为20%~25%。Contreary报道[12]肿瘤局限于肠道或仅累及局部淋巴结手术的5年生存率均是50%，当区域淋巴结受累，5年生存率下降到12%。手术后附加放疗者与不行放疗者的生存率分别为83%、16%，差异明显。对 HIV感染的NHL患者的治疗较没有免疫缺陷的病人的疗效差，因细胞毒药物的使用会加剧已经存在的免疫损害并且可以使患者中性粒细胞长期减少，进一步增加机会性感染的危险，生存时间一般小于1年。
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