国产与进口甲氨蝶呤防治儿童髓外白血病不良反应比较

　　作者：易丽，周 军，江 宏 作者单位：湖北省武汉市儿童医院，湖北武汉 430016

　　【摘要】 目的：分析比较进口与国产甲氨蝶呤(HD-MTX)在预防治疗儿童急性淋巴细胞髓外白血病过程中不良反应的发生率。方法：选择53例急性淋巴细胞白血病患儿，分别使用进口与国产不同厂家HD-MTX，统计其发生胃肠道反应、皮疹、粘膜损害、肝功能损害、骨髓抑制、继发感染等不良反应的发生率。结果：使用国产和进口甲氨蝶呤患儿总的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05);国产MTX肝功能损害不良反应的发生率较进口的高(P<0.01)，而进口MTX骨髓抑制不良反应的发生率较国产高(P<0.01)。结论：在临床使用甲氨蝶呤的过程中，应予以注意和及时采取相应措施。

　　【关键词】 甲氨蝶呤;儿童;髓外白血病;不良反应

　　Comparation of side effects of domestic and imported methotrexates in the childhood extramedullary leukemia

　　YI Li, ZHOU Jun, JIANG Hong(Wuhan Children’s Hospital of Hubei Province, Hubei Wuhan 430016, China)

　　[Abstract]Objective:To analyse the adverse drug reaction of high dose methotrexate (HD-MTX) in treatment of childhood acute lymphoblastic extramedullary leukemia (ALL).Methods:The rates of the adverse drug reaction in the duration of HD-MTX treatment and before next treatment were recorded and analysed.Results:The total adverse drug reaction of the two MTX was equal, but the difference of the rates of the liver injury and bone marrow suppression between the two MTX were significant. The rate of liver injury was higher when treated with domestic methotrexate, and the rate of bone marrow suppression was higher when treated with imported methotrexate.Conclusions:While methotrexate is in use, some measures should be taken accordingly.

　　[Key words]Methotrexate;Child;Extramedullary leukemia;Adverse drug reaction

　　大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)加四氢叶酸钙解救方案目前作为儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)预防和治疗髓外白血病(extramedullary leukemia)及全身强化治疗的重要措施，在提

　　高儿童ALL的无病生存率方面起到了重要作用[1]。在取得临床疗效的同时，不良反应如骨髓抑制、肝肾功能的损害、消化道反应、粘膜损害、皮疹等时有发生[2]。在临床治疗过程中我们发现，不同厂家生产的MTX其不良反应发生率不尽相同，对不同厂家MTX不良反应发生情况的了解，有助于临床对此类不良反应的预防和治疗。现回顾性分析2004年7月～2007年7月间我院血液内科收治的53例患儿使用国产、进口HD-MTX的过程中不良反应的发生情况，报告如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 病例的诊断和入选标准

　　白血病患儿的诊断依据1998年“小儿急性白血病诊疗建议”[3]中急性淋巴细胞白血病的诊断及分型标准，依据骨髓形态、组织化学染色、免疫分型、细胞遗传学诊断高危患儿36例，标危患儿17例，年龄0.6～15岁。使用国产MTX(江苏恒瑞医药有限公司，规格100 mg)的28例为A组，其中高危20例，标危8例;使用进口MTX(法玛西亚普强公司，规格1 g/10 mL)的25例为B组，其中高危16例，标危9例。A、B两组患儿高危、标危构成比比较差异无统计学意义(χ2=0.3345，P>0.05)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 HD-MTX的化疗方法 按照“儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第二次修订草案)”[3]进行。所有患儿于诱导缓解和巩固治疗后，开始庇护所预防治疗，庇护所预防治疗贯穿于整个治疗过程中。在MTX治疗前后碱化水化尿液，每天液体总量3 000 mL/m2，连续3 d。HD-MTX化疗前静脉滴注止吐药恩丹西酮。HD-MTX剂量为3 g/m2体表面积。开始使用HD-MTX 3次，早期强化后每间隔3月一次，共6～8次。先用总剂量的1/6(最多不超过500 mg)在30 min内快速静脉滴注后，剩余的剂量持续24 h维持静脉滴注。开始用药36 h后行四氢叶酸(CF)解救。CF首次剂量30 mg/m2静脉滴注，以后15 mg/m2肌肉注射，6 h一次，共8次，总剂量为MTX的4%。开始治疗后2 h鞘内三联内鞘注射。HD-MTX治疗期间每日生理盐水漱口、四氢叶酸钙涂口。

　　1.2.2 不良反应观察方法 记录治疗开始至下一次化疗前患儿出现的胃肠道反应、粘膜损害及皮疹情况。比较患儿化疗后下一疗程前白细胞减少、恶心呕吐等胃肠道反应、粘膜损害、肝功能损害、继发感染等不良反应发生情况。

　　1.3 统计方法

　　两组不良反应发生率的比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 总的不良反应

　　53例中共使用HD-MTX 274例次。A组使用HD-MTX 144例次，出现不良反应62例次，其中男35例次，女27例次，不良反应发生率43.1%。B组使用HD-MTX 130例次，出现不良反应54例次，其中男34例次，女20例次，不良反应发生率41.5%。两组患儿不良反应总的发生率比较差异无统计学意义。

　　2.2 胃肠道反应

　　A组10例次(35.7%)、B组8例次(32.0%)于用药24 h内出现恶心、呕吐、腹部不适、食欲减退等不良反应，两组比较差异无统计学意义，结果见表1。表1 两组胃肠道反应比较(略)

　　2.3 粘膜损害

　　粘膜损害主要表现为口腔溃疡、肠道粘膜炎(腹泻、腹痛、便血)等，其中A组11例次(39.3%)，B组12例次(48.0%)发生粘膜损害，两组比较差异无统计学意义，结果见表2。表2 两组粘膜损害比较(略)

　　2.4 肝功能损害

　　主要表现为谷丙转氨酶(ALT)升高，一般认为ALT>80 U/L即为升高，经保肝治疗1～2周，所有病例ALT均降至正常，两组比较A组肝功能损害高于B组，差异有统计学意义，结果见表3。表3 两组肝功能损害比较(略)

　　2.5 肾功能损害

　　以尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、碱性磷酸酶(AKP)、钙(Ca)、磷(P)等指标反映肾功能情况。两组于HD-MTX治疗前查血清尿素氮、肌酐、碱性磷酸酶、钙、磷等均在正常范围。HD-MTX治疗后血清尿素氮、肌酐、碱性磷酸酶、钙、磷等差异均无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。 表4 两组治疗后肾功能比较(略)

　　2.6 骨髓抑制

　　主要表现为外周血白细胞减少，用药后1周达最低值(1.0～3.0)×109/L，A组11例次(39.3%)，B组20例次(80.0%)，差异有统计学意义;血红蛋白及血小板降低不明显。结果见表5。表5 两组骨髓抑制比较(例)(略)

　　2.7 继发感染

　　表现为上呼吸道感染、口腔感染、下呼吸道感染。

　　其中A组8例次(28.6%)，B组5例次(20.0%)，差异无统计学意义，结果见表6。表6 两组继发感染比较(略)

　　3 讨论

　　MTX是叶酸拮抗剂，通过抑制细胞中二氢叶酸还原酶，抑制四氢叶酸的合成，影响DNA的合成，对快速增殖的肿瘤细胞和更新快的细胞均有杀伤效应。在儿童ALL治疗中，由于常规剂量的化疗药物不易透过血脑、血睾屏障进入中枢神经系统、睾丸等庇护所，脑脊液中MTX浓度很低，从而使这些部位成为化疗药物的盲区部位，这些部位残留的白血病细胞是造成复发的主要原因，因此，加强对庇护所白血病的防治是使患儿持续缓解、避免复发、直至治愈的重要环节。近年来国内外普遍采用HD-MTX庇护所预防，增加MTX剂量可明显提高血液和脑脊液的MTX药物浓度，有效地预防了髓外白血病的发生[4]。我院近3年治疗儿童ALL治疗过程中，仅有2例(3.77%)患儿因CNSL而复发，A、B两组各1例。无睾丸白血病的发生。

　　但随着MTX浓度的增大，HD-MTX的不良反应的发生率和严重程度也明显增加，特别是肝功能损害和骨髓抑制。为减轻HD-MTX的不良反应，临床在使用时通过大量的水化、碱化尿液，使用MTX拮抗剂四氢叶酸钙解毒和监测MTX的血药浓度等办法，有效减少、减轻了不良反应的发生。通过回顾分析我院使用两种不同厂家的HD-MTX不良反应的发生情况，提示在临床使用这两种MTX的过程中，使用国产的MTX更应该注意预防患儿肝功能损害的发生，而使用进口的MTX更应该注意患儿可能发生的骨髓抑制不良反应。

　　【参考文献】

　　[1] 谢 静,吴敏媛,张永红,等.大剂量甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞白血病不同庇护所预防治疗中的作用[J].中国实用儿科杂志,2006,21(6):460-462.

　　[2] 湛洁谊,叶铁真,吴梓梁,等.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病[J].实用儿科临床杂志,2005,20(7):652-654.

　　[3] 顾龙君,孙桂香,卢新天,等.小儿急性淋巴细胞白血病诊治建议( 第二次修订草案) [J].中华儿科杂志,1999,37(5):305-307.

　　[4] 刘 彬,赵春景.大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病进展[J].儿科药学杂志,2006,12(5):59-62.