亚砷酸治疗老年恶性血液病的初步观察

　　作者：庞缨 冯莹 蔡晓东 叶絮 沈志祥 　作者单位：510260广东省广州市，广州医学院第二附属医院血液内科(庞缨，冯莹，蔡晓东，叶絮);200023上海市，上海交通大学瑞金医院血液研究所(沈志祥)

　　【摘要】 目的 探讨亚砷酸在治疗老年恶性血液病的临床疗效及不良反应。 方法 对40例≥60岁的恶性血液病患者，应用亚砷酸治疗(10 mg/d,静脉点滴，28 d为1疗程，如不良反应明显则改为14 d短疗程，间隔14 d后再用14 d，2次为1疗程)。观察其临床疗效及不良反应。 结果 急性早幼粒细胞白血病(APL)：完全缓解(CR) 8例，其他急性非淋巴细胞白血病(ANLL)CR 1例，部分缓解(PR)1例，未缓解(NR)6例;慢性粒细胞白血病(CML)：PR 4例，NR 2例;慢性淋巴细胞白血病(CLL)：CR 1例、PR 1例;B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)：CR 1例，PR 2例，进步1例，无效1例;骨髓增生异常综合征(MDS)：PR 2例，进步2例，无效1例;慢性粒单细胞白血病(CMML)：CR 2例，PR 2例;多发性骨髓瘤(MM)：PR 1例，进步1例。所有病例总有效率为75%。仅2例因严重肝损、骨髓抑制而停药，无用亚砷酸相关死亡病例。 结论 对不能耐受强化疗的老年难治/复发的血液肿瘤患者，亚砷酸具有一定的治疗效果，且不良反应相对较低。

　　【关键词】 亚砷酸; 老年; 恶性血液病

　　Effects of arsenic trioxide on hematology malignancy in elderly patients

　　PANG Ying，FENG Ying，CAI Xiaodong，YE Xu.

　　Department of Hematology，the 2nd Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou 510260，China; SHEN Zhixiang. Institute of Hematology，Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200023，China

　　【Abstract】　Objective To evaluate the therapeutic effect and adverse effects on elderly patients with malignant hematology. Methods Forty elderly patients aged over 60 with hematology malignancy were enrolled in the present study. Arsenic trioxide was given as IV infusion for 28 days. The patients who could not tolerate 28day regimen due to drug toxicity would receive the same dose of arsenic trioxide for 14 days, undergo a 14day break to recover, and then complete the rest of the regimen in another 14 days. Therapeutic effect and toxicity of arsenic trioxide were observed throughout the entire clinical period. Results The overall effective rate for the cases enrolled was 78%. All of the 8 patients with acute promyelocytic leukemia(APL) achieved complete remission (CR). Among the 8 ANLL patients with nonAPL , 1 case had CR and 1 of them had partial remission(PR)，whereas the rest of them remained no remission(NR). Among the 6 patients with chronic myelocytic leukemia(CML), 4 had PR and 2 had no changes. One patient with chronic lymphocytic leukemia(CLL)achieved CR, the other one had PR. Among the 5 patients with B cell nonHodgkins lymphoma(NHL), 1 of them achieved CR, 2 had PR，1 patient showed improvement，and 1 patient remained unchanged. Among the 5 patients with myelodysplastic syndrome(MDS), 2 patients had PR，2 patients showed improvement，and 1 patient had no change. Among the 4 patients with chronic myelomonocytic leukemia(CMML), 2 patients achieved CR, and the other 2 patients had PR. One patient with multiple myeloma(MM) had PR, and the other one showed improvement. The treatment was discontinued in two patients because of the development of severe hepatic injury and bone marrow depression. No arsenic trioxiderelated death was present. Conclusions For elderly patients with relapsed or refractory hematology malignancy who are unable to tolerate intensive chemotherapy，arsenic trioxide may be a practical alternative in spite of its toxic side effects which usually are manageable.

　　【Key　words】 arsenic trioxide; elderly;hematology; malignancy

　　目前，砷剂已成为急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗的首选药物之一，对于其抗肿瘤机制的研究也越来越深入，实验室研究证实砷剂的抗肿瘤作用主要表现在诱导肿瘤细胞凋亡、抗血管增生和抗转移作用以及其原浆毒作用。基于以上观点，砷剂对于其他肿瘤也有效，且在不良反应方面，要比传统的化疗药物要低。当前国内外已有关于砷剂治疗非APL恶性血液病的不少报道。我院在2000年1月至2006年6月期间，对收治的40例老年恶性血液病人应用了砷剂治疗，取得令人满意的效果，现将其总结报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例资料 2000年1月至2006年6月我科应用砷剂(三氧化二砷，商品名：亚砷酸)治疗恶性血液病患者40例，男18例，女22例，年龄60～88岁，平均(72±35)岁，病程3月至8年，平均(28±115)月。病种：APL 8例、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)M1 1例、M2 4例、M5 2例、M6 1例;慢性髓细胞白血病(CML)加速期4例、急变期2例;慢性淋巴细胞白血病(CLL)2例;B细胞型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)5例;骨髓增生异常综合征(MDS)RAEB 5例;慢性粒-单细胞白血病(CMML)4例;多发性骨髓瘤(MM)2例。除CMML外，均为难治复发病例：其中8例ANLL、2例CML急变、5例MDSRAEB曾接受标准/减量柔红霉素+阿糖胞苷(DA)/米托蒽醌+阿糖胞苷(MA)/三尖杉酯碱+阿糖胞苷(HA)方案1～3疗程化疗后未缓解;APL均接受过全反式维甲酸(28 d)+化疗(DA方案)，1疗程以上未达完全缓解(CR);5例NHL均曾用CHOPE(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+地塞米松+鬼臼噻吩甙)方案4～6疗程后复发/未缓解，2例MM则是用马法兰+强的松(MP)/长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD) 4疗程以上无效/复发的病例。

　　12 给药方法 亚砷酸10 mg/d，静脉点滴，28 d为1疗程(有些患者因不良反应如胸闷、颜面四肢浮肿的改为14 d短疗程，间隔14 d后再用14 d，2次为1疗程)。其中APL、ANLL、CLL及CML均采用28 d为1疗程;NHL及MM采用先化疗，再用砷剂序贯治疗的方法;5例CMML均单用亚砷酸，21~28 d为1疗程。

　　13 观察指标 MM患者主要观察临床症状、血常规、血沉、血M蛋白、尿本周蛋白及血钙等,必要时复查骨髓及骨X线片。APL及其他亚型ANLL、MDS、CML、CLL、CMML患者主要观察临床症状、血常规及骨髓等指标。亚砷酸不良反应观察:主要观察血常规, 消化道及皮肤症状, 肝、肾及心脏功能、骨髓象等相关指标。

　　14 疗效评价标准 按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》(第2版)，APL、ANLL、CLL、CML、 CMML疗效标准为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)[1]214233，NHL、MM及MDS的有关疗效标准为CR、PR、进步(稳定)、NR(进展、无效)[1]263337。

　　2 结果

　　21 各种病例的疗效评价 所有病例总有效率为75%。见表1。

　　表1 各种病例的临床疗效(略)

　　22 不良反应 15例在用药10 d后出现轻度骨髓抑制, 以外周血白细胞降低为主,最低至10×109/L,血红蛋白及血小板较治疗前降低不明显(其中1例MM患者联合反应停治疗时血红蛋白降至60g/L，血小板降至22×109/L);4例出现血清转氨酶轻度~中度升高，经加强保肝治疗后恢复正常,其中1例转氨酶中度增高伴黄疸者,停用亚砷酸并行保肝治疗后恢复正常;4例出现轻度消化道症状,表现为恶心、呕吐、纳差、腹部不适等，给予对症处理后好转;1例在治疗2周左右出现肢端麻木，2例于治疗2周左右出现颜面及下肢浮肿，均在对症治疗或停用亚砷酸后消失;2例ANLL、3例NHL、1例MM在治疗10～14 d后出现心悸，心电图为ST段下移、T波低平或倒置，考虑他们之前都曾应用较大量蒽环类抗肿瘤药物，予以营养心肌、加用维生素C、B，同时改为亚砷酸间断疗程方案。除MM患者外，其余病例症状均逐渐改善。

　　3 讨论

　　近年来，亚砷酸作为一种诱导凋亡剂已开始推荐应用于多种血液肿瘤、甚至实体瘤的治疗[2]，且亚砷酸与化疗药物相比不良反应小，适合于临床上难以耐受强烈化疗的老年患者。在本文中，除CMML外均为难治/复发的老年高危病例，结果显示：8例原未缓解的APL，亚砷酸治疗1疗程后均达到CR，缓解后每1～2月以标准剂量化疗与亚砷酸交替使用，间歇期用维甲酸口服，所有病例观察1年以上均无复发，由此推测亚砷酸不但可使APL细胞发生凋亡、使疾病达到CR，而且与化疗交替使用可能有防止复发的作用。Koning等[3]在对慢性B细胞白血病的研究中证实亚砷酸除诱导WSUCLL、183CLL、JVM2等细胞凋亡外，还能抑制其生长、延长其细胞周期时间[2]。Hussein 等[4]用同样方案治疗复发/难治的MM，客观有效率43%，总有效率72%;国内侯淑玲等[5]也报道亚砷酸治疗复发/难治的B细胞淋巴瘤取得良好效果，故认为临床上值得推广。本文2例MM患者中，1例达到进步,1例PR;6例CML中4例PR;2例CLL中CR1例、PR1例;5例CMML有2例达临床及血液学完全缓解，2例部分缓解，这些结果表明，亚砷酸在治疗上述血液系统恶性肿瘤方面具有一定的优势，尤其在复发难治的老年病例，能有上述的有效率是令人满意的。同时不良反应少，治疗相关死亡率低。但亚砷酸诱导细胞分化、凋亡及延长细胞增殖周期时间等分子机制尚不清楚，尚需深入研究。而在非APL的ANLL的治疗上，亚砷酸的作用似乎不大：8例中仅有1例达到CR，1例PR，其余均为NR，与国外报道相似[6]，这远不及国内陆化等[7]用CAG方案及王春森等[8]用去甲氧柔红霉素加阿糖胞苷方案在老年AML的疗效。这可能与该类型的肿瘤(白血病)细胞倍增快、瘤负荷重，亚砷酸的临床治疗剂量难以控制肿瘤迅速发展的结果。在不良反应方面，本组40例病人中有6例存在明显的心脏损害，原因除年龄以及蒽环类药物因素外，李富君等[9]认为可能以下因素：①砷剂降低心肌细胞中谷胱苷肽(GSH)等抗氧化酶含量或抑制其活性,产生心肌氧化性损害。②在生化反应中通过取代磷原子抑制ATP的产生,同时抑制Ca2+的内流,从而降低心肌收缩力,诱发心力衰竭。因此,对于老年患者,尤其并发有心肾疾病者，应用亚砷酸时应减量或间歇使用，同时应监测其心电变化和心、肝、肾功能变化，及时处理各种心律失常和心功能不全，以免加重患者病情，治疗中可考虑加用能量合剂和还原型GSH等,降低砷剂对心肌的损害。本组病例经上述处理，未发生因此而导致死亡的病例。对于肝损害、轻度骨髓抑制、四肢麻木、浮肿等不良反应的机制,目前研究认为是由于亚砷酸的原浆毒作用、促B族维生素消耗、直接损伤血管的通透性等原因，但其不良反应比其他化疗药物轻，同时，每例患者治疗中的不良反应程度,取决于个体对砷的解毒、排泄能力、敏感性及耐受性的差异。在本组病例中，仅2例患者被迫停药：1例NHL出现严重的肝功损害,另1例MM患者用亚砷酸同时合用反应停，其后出现严重的骨髓抑制,其机制尚不明了。而其他大部分患者并不需停药,在加用保肝、保护胃黏膜、B族维生素、神经营养药，以及酌情使用利尿剂等对症处理后，不良反应基本可控制而继续疗程。因此, 对不能耐受化疗的老年血液肿瘤患者，亚砷酸具有疗效肯定、不良反应小的优点,值得在临床上推广应用。

　　[参考文献]

　　[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].2版. 北京:科学出版社,1998.

　　[2] 王文生，邱志祥，李渊，等.砷剂治疗非急性早幼粒细胞白血病恶性血液病的临床观察[J].中国肿瘤临床与康复，2005，12(6)：517520.

　　[3] Koning A ，Wrazel L，Warrell RPJr，et al.Comparative activity of melorsoprol and arsenic trioxide in chronic B cell leukemia lines[J].Blood,1997,90(2):562570.

　　[4] Hussein MA，Saleh M，Ravandi F，et al.Phase 2 study of arsenic trioxide in patients with relapsed Dr refractory multiple myeloma[J].Br J Haematol，2004，125(4)：470476.

　　[5] 侯淑玲，张巧花，王军，等.三氧化二砷治疗难治性恶性淋巴瘤近期疗效[J].中华现代内科学杂志，2004，1 (5)：401402.

　　[6] Douer D，Watkins K，Louie R， et al.Treatment of nonAPL acute myelogenous leukemia with intravenous arsenic trioxide plus ascorbic acid[J].Blood，2005 ，106(11)：4603.

　　[7] 陆化，李建勇，葛峥，等.CAG方案治疗老年急性髓细胞白血病疗效分析[J].实用老年医学，2004，18(5)：277278.

　　[8] 王春森，张晋林，王晓东.去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷治疗老年急性髓细胞性白血病疗效观察[J].实用老年医学，2006，20(1)：68.

　　[9]李富君，吴宝珩，孙贵范，等.砷对心肌细胞脂质过氧化水平的影响[J]. 中华预防医学杂志，1997，31(5)：310.