高三尖杉酯碱为主治疗慢性粒细胞白血病的临床研究

　　作者：申徐良 魏武 张斌严 张梅香 张国香 杨建斌 梁莉

　　摘 要 目的：进一步寻找可广泛应用的治疗方案，提高慢性粒细胞白血病(CGL)的治疗效果。方法：应用高三尖杉酯碱(HHT)为主，治疗Ph+的CGL患者16例。观察临床疗效，并与羟基脲(少数为白消安)维持者为对照组进行对比研究。结果：血液学改变：维持治疗前部分血液学缓解的15例患者中，12例(80.0%)获得CHR，其中2例曾间断治疗半年以上仍可维持CHR;CHR的1例患者能维持血液学缓解。总血液学缓解13例(86.7%)。细胞遗传学改变：Ph+CGL16例，治疗后复查染色体13例，获完全细胞遗传学缓解(CCR，Ph阳性率为0%)1例(7.7%)、大部分细胞遗传学缓解(PCR，Ph阳性率为5%～35%)1例(7.7%)，轻微细胞遗传学缓解(MCR，Ph阳性率为35%～95%)4例(25.0%)，总细胞遗传学反应率为40.4%。结论：高三尖杉酯碱(HHT)为主治疗CGL有较高的血液学和细胞遗传学缓解率，毒副作用轻微，价格低廉，为一种可广泛应用的治疗方案。

　　关键词 高三尖酯碱;慢性粒细胞白血病;治疗

　　近年来慢性粒细胞白血病(CML)的治疗取得了一定的进展，但是由于造血干细胞移植、伊马替尼、以及α-干扰素 (IFN-α)在大范围临床应用的局限性以及伊马替尼耐药[1]，CML患者的总体疗效仍亟待提高。为了进一步寻找可广泛应用的治疗方案，1999年以来我院收治CML患者64例中，应用高三尖杉酯碱(HHT)为主，治疗Ph+的CGL患者 16例。结果取得了较好的血液学和细胞遗传学反应，不良反应轻微，且临床应用方便。现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料

　　64例CML患者按国内标准[2]经临床、血液学及细胞遗传学和(或)分子生物学检查确诊，其中男35例，女29例，中位年龄39岁(12岁～65岁)，慢性期59例，加速期5例。64例CML患者中，应用干扰素治疗者6例，应用高三尖杉酯碱(HHT)为主治疗者 16例，羟基脲(少数为白消安)维持治疗者24例，其余患者失治。16例HHT为主治疗者为治疗组，观察截止时间为2003年7月30日。24例羟基脲(少数为白消安)维持治疗者为对照组。两组维持治疗前的一般情况和血液学异常有可比性，诱导缓解方案相同。

　　1.2 治疗方案

　　16例治疗组患者诱导治疗应用羟基脲(HU)使白细胞达≤10×109/L，然后12例应用HA(高三尖杉酯碱和阿糖胞苷)方案化疗1疗程～2疗程，4例应用高三尖杉酯碱2.5mg/(m2?d)，连用14d为一疗程，化疗1疗程～2疗程，疗效按文献[2]标准判断，完全血液学缓解(CHR)4例(25.0%)，部分血液学缓解者(PHR)12例(75.0%)，4例CHR患者中有3例在维持治疗前转化为PHR患者。所有病例诱导治疗后均未出现细胞遗传学反应。维持治疗应用HHT 1.2mg/(m2?d)～1.4mg/(m2?d)静滴或肌肉注射，连用7d～10d，每月1个疗程。HHT的用量和时间根据白细胞数进行调节，使白细胞维持在5.0×109/L～10.0×109/L，白细胞过高时可适当延长HHT的应用时间。当血小板低于50×109/L时停用HHT。对照组应用羟基脲进行常规诱导和维持治疗。

　　1.3 统计学处理

　　两组间结果比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 治疗组的疗效

　　2.1.1 血液学改变：维持治疗前PHR的15例患者中，12例(80.0%)获得CHR，其中2例曾断治疗半年以上仍可维持CHR;CHR的1例患者能维持血液学缓解。总血液学缓解13例(86.7%)。

　　2.1.2 细胞遗传学改变：Ph+CGL16例，治疗后复查染色体13例，获完全细胞遗传学缓解(CCR，Ph阳性率为0%)1例(7.7%)、大部分细胞遗传学缓解(PCR，Ph阳性率为5%～35%)1例(7.7%)，轻微细胞遗传学缓解(MCR，Ph阳性率为35%～95%)4例(25.0%)，总细胞遗传学反应率为40.4%。

　　2.1.3 两组疗效比较：两组间血液学缓解率的差异无统计学意义，治疗组细胞遗传学反应率增高(P<0.05)。各组的疗效见表1。表1 两组间的疗效比较(略)

　　2.1.4 不良反应：高三尖杉酯碱的临床毒副反应轻微，无需针对性的处理。肌肉注射引起的局部疼痛较重，1/3的患者不能耐受采用静脉点滴。4例(25%)患者出现腹泻，3例(18.7%)患者有食欲下降、恶心或呕吐的表现。3例(18.7%)出现乏力。1例(6.3%)用药后发热，可自行消退。1例(6.3%)发生偶发室性早搏。定期检查肝、肾功能,心肌酶谱无明显异常。治疗过程中有白细胞和血小板的降低，可调节HHT的用量和时间，1例(6.3%)出现低白细胞相关的发热，无严重的出血发生。上述不良反应患者均可耐受。

　　3 讨论

　　造血干细胞移植、伊马替尼、甚至α-干扰素 (IFN-α)在基层医院临床应用有很大的局限性，本组资料可实施上述方案者不足十分之一，而且伊马替尼的耐药已引起人们的关注，为此人们在力求寻找一些新的化疗药物以便在更广泛的意义上提高CML的疗效。IFN-α是目前无干细胞移植条件的Ph+CML患者治疗的常用药物，能使一小部分CML患者产生持久的细胞遗传学缓解，但其CCR率低于10%～25%，且血液学反应率不及羟基脲。伊马替尼的临床应用进一步证明了CML的细胞遗传学和分子生物学反应与长期存活有关，是独立的预后指标[3]。三尖杉是至今发现的具有显著抗CML效应的植物药，低剂量长疗程HHT应用于CML患者，可产生持久的骨髓抑制活性，心血管不良反应轻微。临床上HHT单独应用于CML慢性晚期，可使72%患者取得血液学缓解，31%患者产生细胞遗传学反应[4]。用于CML慢性早期，继之以IFN-α维持，可使CHR提高至92%，细胞遗传学反应率为60%[5]。鉴于羟基脲与IFN-α相比，能更快地降低肿瘤负荷，产生血液学反应，本组采用以羟基脲为主的诱导治疗，使患者短期内达到CHR或PHR，继之应用高三尖杉进行早期维持治疗，完全血液学缓解率可达81.3%。值得一提的是有2例患者停药6月以上仍能维持血液学缓解。更重要的是获得了40.4%总细胞遗传学反应，从而延长患者的无病生存期。

　　HHT的骨髓抑制效应和心脏毒性轻微，其相关不良反应如胃肠道反应、药物热等患者更易耐受。肌肉注射引起的局部疼痛不能耐受可采用静脉点滴，两种方法的疗效无明显差别。临床应用中观察到，随着疗程的延长，细胞遗传学反应率有增高的趋势，提示其疗效呈时间依赖性。HHT在CML慢性晚期的应用中细胞遗传学反应通常出现在治疗后6个月，而IFN-α引起的细胞遗传学反应较慢发生，中位时间需12个月。进一步的研究前景在于HHT与IFN-α、伊马替尼联合应用上，以期通过联合应用的协同作用提高CML疗效。

　　参考文献

　　[1]Talpaz M,Kantarjian HM, Paqutte R,et al.A phase 1 study of BMS-354825 in patients with imatinib-resistant and intolerant chronic phase chronic myeloid leukemia (CML).J Clin Oncol,2005,23:64s.

　　[2]张之南，沈 娣主编.白血病诊断及疗效标准.第2版，北京：科学出版社，1998. 219～228.

　　[3]Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia.Blood,2005,105:2　640～2　653.

　　[4]O’Brien Sm, Kantarjin H,Keating M,et al.Homoharringtonine therapy induces responses in patients with chronic myelogenous leukemia in late chronic phase.Blood,1995,86:3　322～3　326.

　　[5]O’Brien S,Kantarjin H, koller C,et al.Sequential homoharringtonine and interferon-alpha in the treatment of early chroinc phase chronic my-elogenous leukemia.Blood,1999,4　149～4　153.

　　作者单位 附属和平医院血液内科(046000)