反应停联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤的临床分析

　　作者：赵峻峰 顾 鑫 作者单位：(1.河北北方学院附属第一医院血液科，河北 张家口 075000;2.河北北方学院临床医学本科2002级9班，河北 张家口 075000)

　　【摘要】 目的：观察反应停联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效和毒副作用。方法：征得12例MM患者本人同意，应用反应停100mg，每晚顿服，连服3晚，观察无不良反应，加量至200mg，共服8周为1 疗程，药物系常州制药厂生产，25mg/片。联合使用常规化疗，在应用化疗时反应停减量或停药。治疗前检查有无心、肝、肺等器质性病变，治疗前后作血常规，骨髓涂片，尿本周氏蛋白，血清免疫球蛋白，微球蛋白，乳酸脱氢酶，肝肾功能、血钙，心电图等检查，比较治疗前后上述相关指标变化，结合临床，生活质量有无改善，将疗效分为部分缓解、进步、无效。结果：部分缓解7例，进步3例，无效2例，总有效率为83%，无不能耐受的毒副作用。结论：反应停联合常规化疗可作为初治和难治、复发性MM的有效、安全的治疗方法。

　　【关键词】 多发性骨髓瘤;反应停;治疗

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)目前仍是一种不能治愈的血液系统恶性肿瘤，以浆细胞的恶性增殖为特征，传统联合化疗、干扰素及干细胞输注仅能部分取得不能持久的缓解，疗效有限，且在治疗过程中有可能发生耐药或骨髓抑制而导致病情进展。1991年Shinghal[1]等首次报道应用反应停治疗进展期的难治性MM或初治的病例取得满意疗效。我们自2003.8～2005.8月征得12例MM患者本人同意采用反应停联合传统化疗治疗，初步观察取得了较好的疗效，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 河北北方学院附属第一医院住院病人MM患者12例，符合多发性骨髓瘤诊断，男7例，女5例;年龄45～78岁，中位年龄53岁;按Duriesolmon分期标准[2]Ⅲa期3例，Ⅲb期9例;IgA型4例，IgB型8例。其中初治患者3例，难治或复发病例9例，病程8～30个月。

　　1.2 临床表现 腰困9例，贫血10例，水肿、蛋白尿4例，反复呼吸道感染5例，心悸、胸闷6例，齿眼渗血1例。表1 反应停治疗12～48周，治疗前后有关指标的变化注：1：部分缓解;2：进步;3：无效

　　1.3 治疗方案 反应停(25mg)片剂，治疗起始剂量为200mg/d，以后每周以100mg/d递增，直至400～600mg/d。其中4例患者应用400mg/d，5例500mg/d，3例600mg/d。开始每晚1次服用，以后剂量增大时每日分早晚服用，同时辅以对症支持治疗。10例患者均在反应停治疗同时联合常规化疗[3](M2方案：马法兰、强的松、长春新硷、卡氮芥或MP, VAD方案)，进行化疗时反应停减量或停用。所有患者均在治疗12周后进行评价。

　　1.4 观察指标 要观察治疗前后血清M蛋白、蛋白电泳、骨髓涂片，同时观察血常规、血沉，24h尿蛋白定量、肝肾功能、血清钙，常规头颅、胸部、骨盆X线片及临床变化。

　　1.5 疗效评定根据文献[2]的疗效评定标准判定疗效，分为部分缓解、进步和无效。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 反应停治疗12～48周，治疗前后有关指标的变化见表1。初治MM中，2例部分缓解,1例进步;9例难治或复发的患者中，5例部分缓解，2例进步，2例无效，其中1例在治疗3周时死于肾功能衰竭。部分缓解率60%，有效率90%,最早在治疗4周后开始显效，表现为尿蛋白减少，血清M蛋白下降。

　　2.2 毒副作用 便秘是最常见的副作用，有6例患者出现。其他常见的有:嗜睡3例，头晕6例，口干5例，3例患者出现轻度烦躁,1周后症状消失。

　　2.3 随访时间 随访时间12～48周，除1例死亡外，其余病例均维持稳定状态，且仍在随访中。

　　3 讨论

　　反应停(thalidomide,又名酞咪哌啶酮，沙立度胺)是谷氨酸衍生物，以往作为镇静剂，常与抗麻风药合用以减少反应，近年国内外陆续报道该药治疗多发性骨髓瘤疗效较好，且无骨髓抑制。被用于治疗MM始于1965年，但直到1999年才见到其治疗难治性MM的系统研究报告。Singhal等报道反应停治疗难治性MM89例，其中76例(90%)接受过大剂量化疗无效，以血清或尿M蛋白水平为主要观察指标。结果发现32%患者有效，其中M蛋白减少90%以上者8例，75%以上者6例，50%以上者7例，25%以上者6例。有效者中78%患者同时伴有骨髓浆细胞下降和贫血改善。此后Barlog等[4]观察了45例耐药或复发的MM，反应停治疗后26%有效，再次证实反应停对难治性MM的良好疗效。

　　众多研究表明，反应停的抗血管增生作用广为人知，其最初用于MM的理论基础是实体瘤的发生发展以血管增生为条件。研究显示血管增生可发生于伴有浆细胞增生的单克隆免疫球蛋白病、进展性B细胞恶性淋巴瘤和活动性MM。12例初诊的MM患者的骨髓微血管密度(microvessal density, MVD)检查显示，MVD与骨髓中浆细胞的量与细胞遗传学异常有关，并且是预后不良因素。反应停对血管增生有抑制作用，其机制不详，可能是抑制了碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)介导的血管生成过程。在人体内则有可能是通过特定的代谢产物起到抗血管增生作用。从而为反应停治疗病理性血管增生提供了依据。Remond[5]等通过ELISA法检测到骨髓瘤患者骨髓中bFGF、 VEGF和肝细胞生长因子(HGF)浓度升高有关，且与临床分期有关。另有人发现VEGF和bFGF可表达于骨髓瘤细胞并且与病情密切相关，而在化疗和干细胞输注后缓解的病例中，MVD并未减小。反应停一个更重要的作用机制是它的直接作用，即其对骨髓瘤细胞系和对马法兰、阿霉素及地塞米松耐药的骨髓瘤细胞有促凋亡作用，或使其G期生长停滞。Alexanian[6]在研究中发现部分患者对反应停有快速反应，推测可能与其对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用或促凋亡作用有关。反应停可选择性地抑制单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞分泌TNFa,具体机制不详。在循环中TNFa升高的疾病(如结节性红斑、结核病和HIV相关的消耗综合征等)中，反应停效果明显。Peuckmann等[7]认为反应停的作用机制可能是基于其对TNFa的抑制及对IL6的调节作用，但因为细胞因子网络的复杂性，故难以辨明何者居于主导地位。反应停或其它免疫调节药物可增强被IL6抑制的地塞米松的抗肿瘤作用。血管增生可能与骨髓瘤细胞和基质细胞表达具有血管增生活性的粘附分子和细胞因子有关。

　　我们对12例MM患者采用了反应停联合常规化疗治疗，并在治疗12周后根据M蛋白下降程度和骨髓中浆细胞减少程度进行疗效评价。结果表明:3例初治患者同时联合使用MP、 VAD或M2方案,12周时评价疗效，治疗均有效;本组病例中有9例难治或复发的患者，治疗后有效率为60%。而传统的联合化疗不易使难治及复发患者病情获得改善。本研究结果提示反应停与常规化疗联合应用可能具有逆转耐药的作用。国外报道反应停的主要限制性毒性是周围神经炎。本组中因患者多次使用VCR而无法判断周围神经炎是由反应停还是VCR引起，但12例患者中没有观察到严重的不能耐受的神经炎。其他副作用主要是嗜睡、便秘、头晕等，所有患者均能耐受。反应停治疗MM的剂量和用法尚未统一。国外推荐剂量为200～800mg/d，我们使用的剂量为400～600mg/d，并取得了显著的疗效。在服药的方法上，部分学者主张晚间单次给药，认为可避免反应停的最大副作用——嗜睡;但也有学者认为每日剂量分2次给药较1次给药更符合药代动力学(反应停的血浆半衰期6h) [8,9]。此外，治疗持续多久为宜也无明确结论，这均需临床资料的积累加以明确。

　　反应停既针对瘤细胞又针对微环境，为骨髓瘤的治疗提供了新的方向，也取得了良好的开端，但仍有很多研究工作需要深入，如它的量效关系、最低有效剂量、最佳给药方式和最佳方案等;有关作用机制的研究有助于使治疗更有针对性，且有可能推广到骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患和某些实体瘤的治疗。

　　【参考文献】

　　1 Singhal S， Mehta J， Desikan IT, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J].N Engl J Med, 1999, 341(21):15651571

　　2 张之南主编.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社，1998.373376

　　3 姚尔固，徐世容，董作仁，等主编.新编白血病化疗学[M].天津：天津科学技术出版社，2000.227236

　　4 Barlogie B, Zangari M, Spencer T, et al. Thalidomide in the management of multiple myeloma[J].Semin Hematol, 2001,38(3):250259

　　5 Rajkumar SV, Witzig TE. A review of angiogenesis and antiangiogenic therapy with thalidomide in multiple myeloma[J].Cancer Treat Rev,2000,26(5):351362

　　6 Alexallian R, Weber D. Thalidomide for resistant and relapsing myeloma[J]. Simin Hematol, 2000,37(3):2225

　　7 Peuckmann V, Fisch M, Bruera E, et al.Potential novel uses of thalidomide: focus on pallative care[J]. Drugs, 2000,60(2):273292

　　8 Schreiber S, Ackermam J, Obermair A, et al. Multiple myelom with deletion of chromosome 13q is characterized by increased bone marrow neovascularization[J]. Br J Haematol, 2000,110(3):605609

　　9 Juliusson G, Celsing F, Tursson I, et al. Frequent good partial remission from thalidomide including best response ever in patients with advanced refractory and relapased myeloma [J]. Br J Hematol, 2000, 109(1):8996