硼替佐米 地塞米松治疗复发 难治性多发性骨髓瘤临床分析

　　作者：谢亚萍 钱靖 童茵 钱文斌 孟海涛 麦文渊 作者单位：310006 杭州市第一人民医院血液科　310003 浙江大学医学院附属第一医院

　　【关键词】 多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞克隆性增殖的恶性血液肿瘤[1]，是最常见的恶性浆细胞疾病，常规联合化疗完全缓解率(CR)不足10%，中位生存期为3年左右，多次化疗易产生交叉耐药，并经常复发，成为复发/难治性MM。本研究通过硼替佐米联合地塞米松治疗复发/难治性MM患者，观察其疗效和不良反应，比较其与既往传统治疗方法的异同[2～4]。为寻找治疗复发/难治性MM的新方案提供临床及理论依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2005年11月至2006年12月本院血液科18例确诊为复发/难治性MM患者，男11例，女7例;年龄43～77岁。临床分型：IgG型10例，IgA型4例，轻链型4例。根据Durie Salmon分期系统，诊断时ⅢA期10例，ⅢB期5例，ⅡA期2例，ⅠA期1例。其中15例患者既往曾多次接受大剂量地塞米松联合化疗。所有患者在用药前血小板均>50×109/L,中性粒细胞>0.5×109/L。

　　1.2 方法 (1)治疗方案：在第1、4、8天和11天给予硼替佐米(每支3.5 mg) 1.3 mg/m2，在3～5s内快速静脉注射。每次静脉注射硼替佐米当天及次日即第1、2、4、5、8、9、11天和12天，给予地塞米松40mg加入250ml 5%葡萄糖中静脉滴注，休息期10d，共21d为1个疗程。硼替佐米连续2次给药间隔至少72h。治疗中若出现不良反应，根据具体情况调整剂量或延迟疗程。(2)疗效评价：根据EMBT标准[5]，疗效分近似完全缓解(nCR)、部分缓解(PR)、轻微缓解(MR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。nCR即为达到部分缓解标准，且血清和尿M蛋白100%消失，不考虑免疫固定电泳的结果。(3)不良反应评价：记录从硼替佐米首次用药至末次应用后30d内所发生的与治疗相关的不良反应，根据NCICTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE version 3.0)标准判断不良反应，并记录有无不良反应发生及其表现、严重程度、持续时间、针对不良反应的处理方法及疗效。

　　1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件。计量资料均用(x±s)表示，两组间比较采用t检验，分类资料用频数表示，采用χ2检验。

　　2 结果

　　随访至2007年1月28日，所有患者均生存，中位随访时间12 (5～15) 个月，中位显效时间28(21～56)d。治疗后获得nCR 12例, PR 3例，MR 1例，SD 2例，总有效率(ORR)88.9%，其中接受第1个疗程治疗即获得nCR 患者9例。5例患者治疗前伴有肾功能损害，治疗后达nCR 3例，PR 1例，ORR 80%，且肾功能均较治疗前有所改善;13例肾功能正常患者，治疗后达nCR 9例，PR 2例，MR 1例，ORR 92.3%。两组有效率差异无显著性，P>0.05。共有12例患者出现乏力，NCI CTCAE分级1～2级，未经特殊处理均能在治疗结束后自行缓解;8例患者出现外周血血小板计数下降>100×109/L，其中1例轻链型患者治疗前血小板为99×109/L，治疗第30天血小板计数达到4×109/L，至第60天才恢复至基线水平;CTCAE分为4级;其余患者血小板减少CTCAE为2～3级，血小板计数最低出现在治疗第10～13天，均能在第21天前后恢复;8例患者出现周围神经病变，其中1例因四肢麻木严重影响夜间睡眠，末次用药硼替佐米减量为1.0mg/m2，同时予营养神经等对症治疗后缓解，CTCAE为3级，其余患者外周神经病变，CTCAE为1～2级;4例发生水痘、带状疱疹病毒感染，CTCAE为2级，经抗病毒治疗后缓解;3例患者治疗时出现腹泻，其中1例患者因发生腹泻伴低血钾征，硼替佐米减量为1.0mg/m2，CTCAE为3级，另2例腹泻患者CTCAE为2级。本研究中仅1例患者发生全身性药物过敏性皮疹，CTCAE为3级，治疗过程中采用减小剂量(1.0mg/m2)和延迟疗程。所有不良反应均可经一般对症治疗后恢复，无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米。

　　3 讨论

　　近几年来，随着对MM 生物学特性的深入研究，着眼于MM细胞内信号通路、骨髓微环境及两者的相互作用，涌现出一批新药。蛋白酶体最近几年作为一种用于抗癌治疗的新靶位得到了格外的关注。硼替佐咪( bortezomib,曾用名PS341)是一种人工合成的蛋白酶体竞争性抑制剂，对复发难治的MM有显著疗效。硼替佐咪的主要生物学效应是抑制核转录因子NF-κB,进而造成肿瘤细胞的细胞周期停止并凋亡;抑制血管生成和细胞间的粘附。

　　Richardson 等[3]进行的硼替佐米治疗复发/难治性MM的II期临床研究中，ORR达 35%，CR+nCR 10%。APEX Ⅲ期临床扩大试验[6]其ORR达 35%, CR+nCR 6%。本组18例患者均为复发/难治性MM患者，接受硼替佐米联合地塞米松治疗后ORR达 88.9%，其中nCR达66.7%，而在接受第1个疗程治疗即获得nCR的患者有9例。本组给药方法参照文献稍作改动，本组的ORR及CR率均高于文献报道，提示这种给药方法对治疗复发/难治性MM可以获得较高的ORR和CR率，但是本组的病例数较有限，还需要进一步研究和证实。5例伴有肾功能不全的患者治疗后ORR 80%,其中3例获得nCR，同时肾功能明显改善。肾脏损害是MM患者较常见而又具特征性的临床表现，本研究中伴有肾功能不全的MM患者接受了与肾功能正常患者同样的治疗剂量和疗程, 结果显示各组的疗效差异无显著性(P>0.05)，在密切监测药物毒性的条件下，伴有肾功能不全的MM患者可以使用硼替佐米治疗且疗效较好。

　　本组最常见的不良反应是乏力、血小板减少、外周神经病变和腹泻、皮疹等。因联合使用地塞米松，皮疹等过敏反应的发生率明显降低，仅1例发生全身性药物过敏性皮疹。本组中所发生的不良反应均为既往研究中所发现和报道的，且多数为轻度、可逆的，一般对症治疗或停药后均可恢复，无1例患者因药物相关毒性停用硼替佐米影响治疗，说明硼替佐米的不良反应是可以预见和控制的，骨髓毒性小，是一种具有高效、安全以及作用迅速等特点的治疗方法。

　　【参考文献】

　　1 Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer, 2006. CA Cancer J Clin JT - CA: a cancer journal for clinicians, 2006,56(1):11～25; 49～50.

　　2 Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol JT - British journal of haematology, 2004,127(2):165～172.

　　3 Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med JT - The New England journal of medicine, 2003,348(26):2609～2617.

　　4 Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol JT - British journal of haematology, 2005,129(6):776～783.

　　5 Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol JT - British journal of haematology, 1998,102(5):1115～1123.

　　6 Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med JT - The New England journal of medicine, 2005,352(24):2487～2498.