细胞因子基因多态性与移植物抗宿主病关系研究进展

　　作者：冀林华 综述 任汉云 审校 作者单位：1.青海大学附属医院血液科;2.北京大学第一医院血液科

　　【关键词】 细胞因子基因多态性 移植物抗宿主病

　　移植物抗宿主病(graft versus-host disease,GVHD)是异基因造血干细胞移植后最常见的严重并发症[1,2]。急性GVHD(aGVHD)在HLA相合同胞异基因造血干细胞移植后的发生率是30%～80%，而在无关供者的移植中可达70%～80% [3]。揭示GVHD的发生机制，进而指导预防GVHD的发生已成为临床及免疫学家关注的重点。HLA系统在GVHD中起核心作用，但非HLA系统的免疫遗传学因素和供受者不同基因型在其中的作用也日益受到重视。近年研究发现除HLA外其他基因的显现也预示着GVHD的发生[4,5]。

　　细胞因子基因多态性与GVHD的发生密切相关，供受者细胞因子基因多态性决定了在GVHD细胞因子风暴的3个阶段中产生的细胞因子水平的高低，其可引起不同程度的GVHD，影响造血干细胞移植的效果[6,7]。

　　1 细胞因子与GVHD

　　在造血干细胞移植预处理阶段行放化疗时，产生细胞因子风暴中诱发释放IL-1、IL-6、IL-8和TNFα等因子引起GVHD。反应被移植物中活化供者T细胞放大，使受者细胞HLA和粘附因子表达上调，致活化T细胞、NK细胞和Th1型细胞因子(IL-1、IFN-γ、TNF-α)释放造成组织损坏。虽然T细胞是触发GVHD的关键因素，但炎性介质如IL-1和TNFα也能单独介导GVHD的病理变化，细胞因子过度表达是GVHD的主要病理生理学基础。由于遗传基因的多态性，每个正常人体内细胞因子的含量高低不同。如INF-γ、IL-10在高表达者和低表达者间的表达差异可达10倍。不同含量的细胞因子与GVHD的发生及其严重程度密切相关[6,8]。

　　2 细胞因子基因序列多态性与GVHD

　　许多细胞因子基因多态性同GVHD和/或移植预后显著相关[6]。细胞因子基因多态性直接影响个体体内细胞因子的水平，它对细胞因子表达量的调节作用通过两条途径完成：1)转录水平的调节：基因上游区内，特别是启动子/增强子区内DNA序列的不同(即使是一个核苷酸的突变、插入或丢失)都可能显著改变转录因子和它的结合能力和/或结合方式，从而影响转录，最终表现为细胞因子水平的明显差异。细胞因子基因5'或3'端调节序列内的多态性可以改变基因启动子内转录因子结合位点的结构，由此影响异基因刺激或炎症时细胞因子的表达量。另一种特殊的基因多态性——微卫星的多态性也影响细胞因子的表达。2)翻译水平的调节：一定的基因多态性首先影响功能蛋白的信号肽(穿膜蛋白)，后者再影响功能蛋白的含量和/或功能。

　　细胞因子基因在遗传上呈多态性,导致免疫反应时出现个体差异。移植受者个体间的不同细胞因子水平将对移植物产生不同的影响，细胞因子分泌失调与GVHD的发生有密切的关系 [9]。

　　对细胞因子基因多态性进行研究可以指导选择更合适的供者及采取最适宜的移植方式[7]。

　　2.1 肿瘤坏死因子α(TNFα)基因多态性与GVHD

　　TNF分为两种，TNFα和TNFβ。它们主要是由单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞分泌的细胞因子，可以诱生TNF自身及IL-1和IL-6等其他细胞因子，增加HLA-Ⅱ类抗原表达，促进B、T细胞增殖及免疫球蛋白的合成，具有广泛的诱导炎症和免疫调节功能。

　　TNFα是在GVHD病理中起核心作用的炎性细胞因子。在GVHD起始阶段(包括预处理期间)，TNFα等细胞因子的释放与GVHD病理损伤有关。

　　TNFα基因位于MHC的Ⅲ级区域内，供受者双方的基因序列多态性均等地影响细胞因子的表达量和移植预后。TNFα基因多态性影响TNFα的转录与表达调控，这种多态性可能是机体易产生MHC相关疾病的原因。TNFα基因多态性现象的标志是基因内的碱基发生变化。TNFα基因多态性位点在启动子区域转录起始位点上游第308位点(-308位点)，由腺嘌呤核苷酸A替代了鸟嘌呤核苷酸G。这一位点突变造成了限制性内切酶NcoI识别位点的缺失，使被A替代的核苷酸序列不能被NcoI识别并切断。TNF-308位点碱基突变影响了TNFα的表达量，低表达的基因型为G/G。TNFα高表达型基因(A/A或A/G)与GVHD发生有关[10,11]。TNFα基因多态性表达者更易于发生严重的aGVHD[9]。TNFα基因多态性还包括-238、-376、-163和+70位点G-A的碱基变化，-863位点C-A、-1031位点T-C，-857及-850位点C-T的碱基变化。王静波等[10]应用变性高效液相色谱结合DNA测序检测了TNF-α-308和TNF-α-238基因在重度aGVHD和广泛型慢性GVHD(cGVHD)中的分布，结果表明，TNF-α-308(G/A)阳性与Ⅲ度/Ⅳ度aGVHD和广泛型cGVHD的发生密切相关。

　　另外研究发现TNFd微卫星基因多态性d3型与重度GVHD发生率密切相关[12,13]，等位基因TNFd3与TNFα的高表达量有关，TNF基因型d3/d3者与重度aGVHD(Ⅲ度～Ⅳ度)密切相关。

　　TNFα直接或间接参与GVHD的病理生理过程，TNFα基因多态性可作为GVHD易感性的遗传标志。

　　2.2 TNF受体(TNFR)基因多态性与GVHD

　　Ⅱ型TNFR基因位于12p13，mRNA长约3Kb，Ⅱ型TNFR分子量为75Kda，由426个氨基酸残基组成。此型受体与信号传递和细胞增殖有关。TNFRⅡ主要表达在造血细胞上。第6外显子编码196位时ATG转为AGG，导致M转为R，野生型为196M，多态型为196R。

　　对462例HLA相合MUD 造血干细胞移植中TNF受体Ⅱ基因多态性(196R/M)的研究发现，供者为TNFRⅡ-196R阳性者比供者呈TNFRⅡ-196M纯合子的受者发生重症GVHD的机率高、复发率低[14]。对一宗HLA匹配同胞移植病例的研究发现，受者TNFRⅡ-196R等位基因与aGVHD发生相关，但供者TNFRⅡ196RR基因型者广泛型cGVHD的发生率增高[15]。一般认为TNFRⅡ受体可刺激T细胞增生和异源性免疫应答，其中的TNFRⅡ-196R比TNFRⅡ-196M更易激活免疫应答反应。

　　2.3 IL-10基因多态性与GVHD

　　IL-10基因定位于第1号染色体，包括5个外显子和4个内含子，成熟IL-10分子由160个氨基酸残基组成。IL-10抑制Th1细胞和NK细胞产生IL-2、IFN-r、TNF-α抑制细胞免疫;但同时能增强NK和CTL的杀伤作用;促进B细胞增殖、分化和产生IgG、IgA和IgM;抑制巨噬细胞产生IL-12和吞噬消化功能，抑制APC提呈抗原。

　　HLA相合同胞移植受者IL-10/-592*A等位基因型者重度GVHD发生率较低，移植后复发死亡率低[16]。低IL-10表达量的单倍体预示移植效果差,易发生重度GVHD[17]。IL-10是TNFα天然免疫抑制剂，可能参与下调TNFα的作用，抑制GVHD，这是个体差异性的反应。IL-10基因序列的-1082位点G/A的变换会影响转录因子EtsY与该序列DNA的结合。该位点为G，则能与EtsY结合，促进转录，IL-10表达量较高;该位点为A，则不能与EtsY很好结合致IL-10表达量低。TNFα基因启动子上-308位点的突变影响IL-10的表达量，TNFα基因-308位点为G时，IL-10的表达量是为A时的6～7倍。IL-10-1064启动子区域等位基因微卫星多态性含大量二核苷酸(CA)重复序列，同重度aGVHD显著相关[9]，已证实这一区域在IL-10启动子的调节中起重要作用。对144例HLA相合供/受者造血干细胞移植的研究发现，IL-10-1064微卫星等位基因越长越易于发生重度aGVHD，(CA)重复序列为12～15者中有22.3%者发生Ⅲ～Ⅳ度GVHD，重复序列短者中仅有3.92%者发生[18]。对80例单用CsA治疗的HLA相合同胞移植受者的IL-10基因多态性进行分析发现，在发生0/Ⅱ度GVHD的38例中18例有大量二核苷酸(CA)重复序列(≥12)，而11例Ⅲ/Ⅳ度GVHD中9例呈阳性(P<0.05)。38例0/Ⅱ度GVHD中3例同时具有TNFd3/d3 和IL-10(12～15)基因型，而11例Ⅲ～Ⅳ度GVHD中6例为两者同时阳性(P<0.001)[17]。对异基因同胞造血干细胞移植的93例受者及74例供者的IL-10(-1082 G/A，-819 C/T，-592 C/A)等位基因进行研究发现，受者表现IL-10 GCC/GCC型和供者表现IL-10 ACC型者的aGVHD发生率较低。多变量分析显示受者IL-10 GCC/GCC基因型是发生aGVHD的独立影响因子[19]。

　　对HLA相合同胞外周血造血干细胞移植的研究发现[20]，IL-10启动子基因多态性显然与移植后cGVHD发生相关，IL-10-1082*A/819*T/592*A [ATA]和1082*A/819*C/592*C [ACC]研究显示cGVHD发生率分别为：ATA/ATA型，96%;ATA/ACC型，68%;ACC/ACC型，43%。

　　高表达量TNFα和低表达量IL-10的基因型更倾向于发生移植排斥反应。TNFα是强烈的直接的炎性细胞因子，而IL-10是抗炎细胞因子，高水平的TNFα若无足够量的IL-10来对抗，发生GVHD的机率就会大大增加。

　　2.4 IL-10受体(IL-10R)基因多态性与GVHD

　　IL-10R为异二聚体，可抑制多种信号传递途径。在对953例造血干细胞移植患者及其供者的IL-10β受体cDNA238(IL10RB/c238)位点的单核苷酸多态性(A/G)与GVHD关系的多变量研究分析中发现，供者IL10RB/c238*G 型与Ⅲ～Ⅳ度aGVHD发生率低显著相关，供者IL10RB/c238*G型对IL-10/-592 A/C或A/A基因型患者提供了保护作用，但对IL-10/-592 C/C高危基因型患者无保护作用。这提示患者IL-10/-592基因型与IL10RB/c238基因型供者的相互作用在GVHD的发生中发挥作用，进一步支持了IL-10通路在控制重度aGVHD中起重要作用的观点[16]。

　　2.5 IL-6基因多态性与GVHD

　　IL-6基因位于染色体7p15-21，长度为5kb，包括5个外显子和4个内含子。IL-6基因对3种限制性内切酶(Msp I、Bgl II和BstN I)呈现不同的反应，因此产生了多态性。Msp I和Bgl II分别作用于基因的外显子5和5'端非翻译区，引起碱基替换;而BstN I在外显子5的3'端造成约0.5kbDNA的插入或缺失。多态性在不同的人群中表现不同的频率。IL-6分子由212个氨基酸残基组成，成熟IL-6分子由184个氨基酸残基组成，分子量为19～28kD，其由单核巨噬细胞等多种细胞产生。

　　IL-6具有增强T、B、NK等细胞免疫、促进造血、增强神经内分泌功能、诱导急性期蛋白参与炎症反应、调节肿瘤细胞生长等生物学活性。

　　HLA相合同胞移植中，受者IL-6-174多态性(为G等位基因)与急、慢性GVHD的发生有关[9]。G/G或G/C型为IL-6高表达型，C/C为低表达型。Cavet J等分析了80对同胞BMT供/受者IL-6基因多态性资料，显示IL-6-174G等位基因更倾向于发生重度aGVHD，也更易于发生cGVHD[9,21,22]。对异基因同胞造血干细胞移植的93例受者及74例供者研究发现，发生重症aGVHD受者血清IL-6活性明显升高，对IL-6(-174G/C)等位基因研究发现，受者IL-6 G基因型与IL-6活性增高及C反应蛋白水平高有关，受者IL-6 GG和供者IL-6 GG倾向于发生重度aGVHD，多变量分析结果显示供者IL-6 GG基因型是发生aGVHD的独立危险因子[18,23]。

　　2.6 INF-γ基因多态性与GVHD

　　INF-γ基因位于12号染色体，有3个内含子和4个外显子，INF-γmRNA约长1.2kb。成熟INF-γ包括143个氨基酸残基，是分子量为40Kda的糖蛋白，以同源双体形式存在，主要由活化T细胞产生。INF-γ对Th1细胞的增殖和细胞因子产生有抑制作用。

　　INF-γ基因多态性预示着会发生更严重的aGVHD[9]。INF-γ基因第一内含子中CA重复序列微卫星的等位基因2与体内高INF-γ分泌量有关;等位基因3与低INFγ水平有关。INF-γ基因敲除小鼠模型中，INF-γ缺乏可导致aGVHD，从而提出INF-γ可能通过阴性反馈环来下调GVHD。 Cavet J等[21]同时分析了80对同胞BMT供/受者INF-γ基因多态性资料，显示受者INF-γ内含子1为等位基因3者更易于发生重度aGVHD。另外研究也证实[24，25]，受者INF-γ(CA)与aGVHD临床表现相关，供者INF-γ(+874)基因多态性与aGVHD无关，受者INFγ基因多态性是cGVHD的危险因子。

　　2.7 IL-1Rα基因多态性与GVHD

　　IL-1Rα基因位于2q12-q21。该基因由6个外显子与5个内含子组成。编码IL-lRα的基因由于组成的不同，通过不同的剪接方式产生了三种不同的IL-lRα。

　　IL-1Rα基因多态性表现为数目可变的串联重复(VNTR)，其重复序列长866p，在人类可有5种不同的重复组合等位基因。在IL-1Ra基因这段重复序列中含有3个蛋白结合位点，这种结构特点提示：该基因多态性有可能对其编码的蛋白质产物有所影响。

　　HLA相合同胞移植中，供者呈IL-1RαVNTR含等位基因2基因型者重度aGVHD发生率低，受者表达者发生cGVHD，供者在IL-1Rα基因的VNTR或-889多态性携带等位基因-2均与cGVHD相关[9，13]。对儿童无关供者移植研究中发现，供/受者IL-1Rα-889阳性者可提高生存率和降低移植相关死亡率，但与GVHD无关。

　　2.8 IL-2基因多态性与GVHD

　　IL-2基因启动子区域-330位的单核苷酸多态性(T-G)与IL-2的表达量有关，为G等位基因者表达量高。在一宗小样HLA相合MUT研究中发现，IL-2基因-330位G等位基因与急、慢性GVHD相关[23]。

　　2.9 TGFβ基因多态性与GVHD

　　TGF-β单体由112个氨基酸残基组成，分子量为12.5Kda。几乎所有细胞(包括活化的T细胞和单核巨噬细胞)均可分泌TGF-β。

　　TGF-β基因启动子区域-509C/T多态性决定血浆TGF-β浓度，C等位基因型血浆浓度较高。密码子10位的氨基酸替代(leu—pro)、25位的替代(arg—pro)能改变蛋白质的结构。研究证实，TGF-β25位密码子的G/G的基因型更易于发生重度GVHD(Leffel et al，2001)。但对67例儿童HLA相合同胞供者骨髓移植研究显示，供者TGF-β1基因密码子10多态性与aGVHD的发展有关，供者TGF-β密码子有脯氨酸多态性者比无者aGVHD发生率高。受者TGF-β1受体Ⅱ基因型多态性(1167C/T)与aGVHD的发展有关，含T等位基因者aGVHD发生率明显高于不含者[26,27]。

　　2.10 其他细胞因子基因多态性与GVHD

　　IL-1是GVHD发病机制中关键细胞因子之一，IL-1基因多态性导致产生不同量相应的细胞因子，因此患者产生对各种炎性疾病包括GVHD的不同敏感性反应[28]。受者IL-1β+3953T与肝脏aGVHD发生相关[4，23]。供者IL-23R(1142G>A)基因型与移植后患者aGVHD发生率低明显相关，发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD和Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的风险降低[29]。IL-18 和IL2R基因型与aGVHD发生有关[30]。

　　3 结语

　　细胞因子多态性基因型通过影响预处理时细胞因子的活化来影响GVHD的后果，率先指出了遗传素质对移植相关并发症的重要性[31]。一般来说，诸如TNF-α、IL-6、INF-γ等一系列炎性细胞因子表达增加与GVHD相关，抗炎性细胞因子如IL-10、IL-1Ra表达增加可降低GVHD的发生率和程度[32]。但这些发现不足以解释所有的现象，细胞因子变异在HSCT预后中的作用很复杂，有以下问题：1)HLA的表达不同：HLA-A3可增加GVHD的发生率，HLA-DR1可降低GVHD的发生率，HLA-C位点不合增加移植失败、移植物抗宿主病和死亡机率;2)基因频率在人口分布上不同：如日本人IL-10GCC单倍体型比欧洲人要少见;3)移植经过不同：疾病类型和所处临床状态不同，GVHD的预防、预处理方法也各有不同。因此，需要进行大宗的HLA相合同胞和MUD HSCT的多变量研究分析，综合分析性别、年龄、CMV状态、次要组织不相容性、药物代谢相关因素及基因多态性因素。

　　移植前检测移植受者的细胞因子基因多态性有助于正确预测和估价移植后效果，也有助于指导合理精确地制定免疫抑制方案，达到进一步降低急性排斥反应发生率，提高移植成功率的目的。

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