影响华法林抗凝作用的因素

　　作者：聂艳霞,张志彪,李 娟,崔焕英,史 建 作者单位：河南省安阳市人民医院血液科,安阳 455000

　　【摘要】 目的 通过研究常用药物和食物对华法林抗凝作用的影响，以预测发生并发症的危险性，并建立监测INR的最佳时间。方法 所有病例长期口服华法林INR持续稳定在1.8~2.5之间连续3个月以上，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常，仅改变单一情况。药物组：回顾性分析106例患者应用抗生素前与应用4～7 d后INR，其中环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。食物组：60例食用大白菜患者随机分成<250 g/d，250 g~500 g/d两组各30例，分别比较食用前与食用1、2、3周后INR以及每周之间INR。结果 药物组，应用喹诺酮类和大环内酯类后INR明显升高，差异有显著性(P<0.05)，头孢曲松用后INR略有升高，但无统计学差异(P>0.05)。食物组，<250 g/d组食用1、2、3周后INR略有降低，但无统计学差异(P>0.05)，每周之间相比较亦无差异性。250 g~500 g/d组食用1、2、3周后与食用前相比明显降低，差异有显著性(P<0.05)，每周之间相比无差异性。结论 短时间(<3 d)新增或减少药物可以不监测INR，超过3 d需要及时监测。少量食用富含维生素K食物INR无明显变化，不需监测，大量食用则需要。

　　【关键词】 华法林; 抗凝作用; 食物; 药物

　　华法林是一种最常用的口服抗凝剂[1]，广泛应用于心脏机械瓣膜术后和对深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中等多种疾病的治疗和预防。华法林极易受多种药物和食物的影响，因此应用华法林时需要不断定期监测国际标准化值(INR)来调整华法林的剂量,使INR稳定于安全有效的范围。患者长期口服华法林，经常监测INR感到繁琐，依从性差，新增或减少药物或饮食习惯改变，均可引起华发林作用发生变化，如不调整剂量，有致血栓或出血的危险。目前，国内仅有华法林应用的个别药物影响的零星报道[2]，没有食物方面的报道。本研究系统分析多种食物及药物对华法林抗凝作用的影响和时效的关系，现报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 所有病例均是长期口服华法林定期监测INR持续稳定于目标范围1.8～2.5之间[3]连续3月以上我院门诊和住院患者，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常。分为两种情况：第一种情况，药物组，回顾性分析抗生素对INR影响106例，年龄21～68岁，其中应用环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松钠12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。第二种情况，食物组，年龄18～72岁，随机分为食用大白菜少量<250 g/d，大量250 g~500 g/d各30例。所有病人原用药和饮食不改变，仅改变上述一种情况。

　　1.2 方法 药物组，加用抗生素最短4 d，最长7 d测INR，大于3.0或有出血症状者停用抗生素，调整华法林剂量。INR升高显著或出血严重者给予维生素K1治疗，待INR恢复至原目标范围后华法林按原剂量给予，监测INR持续稳定。食物组，分别于食用大白菜后第1、2、3周测INR。

　　1.3 临床安全性指标 咯血、黑便、鼻出血、牙龈出血、肉眼血尿、皮肤淤斑等出血症状及脑梗死、下肢静脉血栓、瓣膜血栓形成等栓塞性症状。

　　1.4 统计学处理 实验数据用x±s表示，采用SPSS 10.0统计软件进行t检验和方差分析。

　　2 结 果

　　2.1 药物组 应用环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗红霉素、阿奇霉素4～7 d后INR与用药前相比较明显升高，有统计学意义(P<0.05),头孢曲松钠用药前后INR略有升高，但差异无显著性(P>0.05)。见表1。106例中，用药后INR升高大于3.0者46例，其中无出血症状34例，占73.9%。小于3.0者60例，其中无出血症状56例，占93.3%。INR升高者给予处理后需7～14 d方可恢复至目标范围。 表1 加用抗生素前后INR变化 组别 n 用药前INR 用药后INR环丙沙星 24 2.12±0.31 2.83±0.65*诺氟沙星 22 2.09±0.32 2.79±0.59*左氧氟沙星 15 2.20±0.28 2.85±0.66*头孢曲松 12 2.15±0.30 2.30±0.41#罗红霉素 15 2.20±0.29 3.01±0.68*阿奇霉素 18 2.19±0.27 2.97±0.69* *较用药前INR值相比，P<0.05;#较用药前INR值相比，P<0.05。

　　2.2 食物组 食用大白菜第1、2、3周后测INR分别与食用前相比较，<250 g/d组均有轻度降低，但差异无显著性(P>0.05)，3周之间相比较无明显变化(P>0.05)。250 g~500 g/d组第1、2、3、周分别与食用前相比INR均有明显降低，有统计学意义(P<0.05)3周之间相比较无明显变化(P>0.05)。见表2。观察中未出现栓塞性并发症。表2 食用不同量大白菜前后INR变化组别 n 用药前INR 用药1周后INR 用药2周后INR 用药3周后INR<250g/d 30 2.09±0.31 2.01±0.32* 1.98±0.31* 1.99±0.30*250g/d~500g/d 30 2.15±0.28 1.78±0.25# 1.75±0.23#Δ 1.76±0.26Δ *与用药前INR值相比，P>0.05;#与用药前INR值相比，P<0.05;Δ与用药1周INR值相比，P>0.05.

　　3 讨 论

　　华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用，其阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，致使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用产生障碍，导致产生无活性的凝血因子，从而抑制血液凝固，这就需要待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，因此，华法林服用后2～3 d方起效，4～5 d天达稳态。多种因素可以通过改变华法林的代谢使其抗凝作用增强或减弱，药物和食物是重要的两大方面。本研究重在分析常用药物和食物影响华法林抗凝作用发生改变的时间及程度。在我国，抗生素是最常用药物，除改变华法林代谢外还可以杀灭肠道菌，而肠道菌合成维生素K是人体维生素K的一个重要来源。喹诺酮类、头孢三代、大环内酯类是使用最广泛的3大种类。从本研究中可以看出，喹诺酮类、大环内酯类在1周内明显增强华法林的抗凝作用，头孢三代虽然显示与华法林有相互作用，使INR略有升高，但差异无显著性，在资料统计中，有1例使用头孢曲松后INR升高达5.19。INR升高同时伴出血症状可以引起患者重视及时监测，适时调整华法林剂量，避免危险发生，但是还有多数患者INR已有明显升高并无出血表现。我们观察中有73.9%的患者INR大于3.0短时间内无出血表现，如果忽视了监测，拖延久了，一定会引起严重的出血并发症。本研究结果表明，INR升高都发生在合用药物1周之内，且84.9%无任何出血表现，因此，服用华法林期间新增上述3类抗生素3 d以上需要监测INR，减少华法林剂量，否则可能导致严重出血，重者危及生命。而且调整剂量后INR重新恢复需要时间长，本研究结果为7～14 d。抗生素是使用范围最广，机率最高，人员最多的药物，我们选择它作为研究对象。此外还有其他多种小范围使用的药物与华法林也有影响，由于病例数少，未能作统计分析。综合分析后我们得出，药物对华法林产生影响快，影响程度大，后效应持续时间长。因此，短时间内(<3 d〉新增或减少药物可以不监测INR，3 d以上则需要监测。食物是人体维生素K的另一重要来源，主要是绿叶蔬菜和油脂类，其中绿叶蔬菜占到82%[4]，以植物甲萘醌(Vit K1)形式存在，维生素K1可通过旁路被还原KH 2，华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1所拮抗。绿叶蔬菜富含维生素K，以菠菜、韭菜、油菜较高，达236～436 μg/100 g，大白菜中等为89 μg/100 g，芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜含量较少为30～40 μg/100 g，西红柿最少，仅5 μg/100 g[5]。在我国北方地区，这些都是最普遍实用的蔬菜，大白菜就是最常食用的一种冬季主要蔬菜，为此我们选择具有代表性的大白菜作为研究对象。研究结果显示，少量进食大白菜可以略降低华法林的抗凝作用，但不明显，大量食用1周后即可显著降低其抗凝效能，如果保持摄入量相对恒定，INR将稳定在改变后状态。由此我们得出，口服华法林时少量食用含维生素K中等量的食物，对INR影响并不大，尤其处在目标范围较高值，可以放宽监测时间，而非必须马上进行，大量食用1周后INR即会发生明显改变，需要监测，如长期保持此生活习惯，应该增加华法林剂量，使INR恢复目标范围。如果食用维生素K含量是大白菜数倍的食物，那么，连续进食1周之内需要监测。口服华法林对饮食无特殊限制，重要的是保持饮食稳定，相对恒定的饮食是安全的，饮食习惯发生明显改变时才会对其抗凝效能有显著改变，并且能够持续维持在后效应状态。患者不必因为食用了少量富含维生素K的食物频繁监测，亦无需因忌用含维生素K食物影响正常生活。我们主要对药物或食物单方面改变进行了观察，还有另外一种情况即药物食物同时改变，此状况INR变化会比较复杂，难以综合分析。如果两种改变效应是相悖的，可能会因效应相抵INR变化不明显;如果两种效应是相向的，那么短时间内INR就会大大变化，发生并发症的危险更大。所以，当上述情况出现时，慎重起见，需要监测INR。

　　【参考文献】

　　[1] 付研，王旭东.2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要(3)[J].中国医药导刊，2004，6(1)：6367.

　　[2] 林晓耕，姚刚，周谊，等.药物增强华法林作用5例[J].临床心血管病杂志，2006，22(7)：441443.

　　[3] 唐跃，吴清玉，董超，等.机械瓣膜置换术后抗凝方法和凝血酶元国际标准化比值监测的临床研究[J].中华心血管病杂志，2003，31(6)：427430.

　　[4] 周波，王晓红，王松涛，等.老年人膳食维生素K1摄入量及来源.现代预防医学，2004，31(4)：473474.

　　[5] 戴蕴青，马仁懿.不同烹调方法及贮藏对蔬菜维生素K1含量的影响[J]，营养学报，1995，17：4345.