特发性血小板减少性紫癜发病机制的研究进展
发表时间：2010-05-20 浏览次数：373次
作者：陈丽霞(CHEN Lixia) 综述,朱雄鹏(ZHU Xiongpeng) 审校 作者单位：福建医科大学附属泉州第一医院，血液内科,泉州 362000
【关键词】 紫癜; 血小板减少性; 特发性
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种原因不明的获得性出血性疾病，是以血小板减少、骨髓巨核细胞数正常或增加，以及缺乏任何原因包括外源的或继发性因素为特征的一种自身免疫性疾病。近年来对于ITP发病机制的研究报道较多，主要集中在体液免疫和细胞免疫两大方面。
1 体液免疫
体液免疫的过程是抗原提呈细胞(APC)、T细胞、B细胞三者之间的复杂相互作用的结果。当抗原与表达主要组织性抗原Ⅱ类分子(MHCⅡ)的抗原提呈细胞(B细胞、树突状细胞或巨噬细胞)相互作用后，一系列免疫应答发生[1]。
1.1 单核-巨噬细胞对血小板的吞噬 ITP免疫发病机制的重要环节是致敏血小板与抗体结合后Fc段暴露，肝脾的网状内皮系统的巨噬细胞通过Fcy受体与Fc段结合，从而吞噬致敏的血小板。阻断活化型Fcy R或上调抑制型Fcy R均可明显减少血小板破坏也证实网状内皮系统的巨噬细胞在ITP发病中的作用。最近，Olsson等[2]在ITP小鼠模型中发现巨噬细胞表面的CD 47结合后，CD 47有帮助巨噬细胞识别自身的表面标志,可以阻断巨噬细胞对血小板的吞噬作用，并且这种阻断作用与CD 47的表达呈正比。吞噬细胞表达的Fcy R根据其亲和力的高低可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。高亲和力的Fcy RⅠ可以与IgG单体和/或免疫复合物结合，而低亲和力的Fcy RⅡ和Fcy RⅢ只能与IgG免疫复合物结合，但此两种在ITP的发病中的作用尤为重要。Ericson[3]证实，用单克隆抗体封闭Fcy RI后,ITP患者的病情并不缓解，而封闭Fcy RⅡ、Fcy RⅢ后则可提高血小板数量从而使病情缓解，提示可能与血小板清除有关。对动物模型的研究也表明，用单克隆抗体封闭Fcy RⅡ和/或Fcy RⅢ可以避免网状内皮系统的巨噬细胞吞噬致敏血小板。结果说明，低亲和力的Fcy RⅡ和Fcy RⅢ与ITP动物模型的血小板破坏密切相关。人类的Fcy RⅡ和Fcy R Ⅲ存在着多态性，导致不同个体的血小板破坏能力的差异。Carcao等[4]分析了98例儿童ITP的Fcy RⅡa 131H和Fcy RⅢa 158V的单核苷酸等位基因多态现象时发现，这些多态性在ITP患儿的发生率要比正常儿童明显升高。因此，Fcy受体的多态性与ITP发病机制可能存在着密切的关系。
1.2 B淋巴细胞的功能 B淋巴细胞在自身免疫性疾病中起着重要作用，包括产生自身抗体，分泌细胞因子，抗原呈递和协同刺激效应。已有实验证实慢性ITP患者及其他免疫性疾病患者外周血中的B淋巴细胞总数明显高于正常对照组[5，6]。目前有学者研究发现B淋巴细胞数量增高与抑制凋亡蛋白的过度表达导致凋亡减少有关[5,7，8]。由于细胞数量是依赖凋亡和增殖两种方式来调节的，因此ITP患者B淋巴细胞数量增加的原因除了B淋巴细胞凋亡减少外，可能还存在B淋巴细胞的过度增殖。
1.3 巨核细胞增殖及发育成熟障碍 最新研究表明，血小板自身抗体不仅造成血小板过度破坏，还可导致巨核细胞增殖和成熟障碍，使血小板生产减少，并在诱导ITP患者体内巨核细胞凋亡中起到重要作用[9]。由于巨核细胞在成熟的过程中表达血小板膜表面糖蛋白(GP)，因此自身抗体可以和巨核细胞相结合。2004年McMillan报道了慢性ITP患者分泌的IgG在体外抑制了巨核细胞生成，但是来自于正常人的IgG则不能。这些研究都提示了ITP患者体内的自身抗体也可能抑制巨核细胞的生成和释放，从而使血小板成生减少。Bussel等[10]在成人ITP患者中采用血小板生成素(TPO)类似物(AMG531)刺激巨核细胞增殖和成熟，增加血小板生成，在成人ITP治疗中显示了初步疗效也证实了这点。
2 细胞免疫
近年研究资料显示，部分ITP患者体内无法分离到血小板自身抗体。对于这部分患者，显然很难用体液免疫来解释。大量研究发现ITP发病机制还存在细胞免疫的异常，包括自身反应性T细胞的激活、分子模拟、表位扩展、异常抗原提呈、细胞凋亡等[11]。
2.1 自身反应性T细胞 ITP的发病机制可能与自身T细胞缺陷有关。Semple等[12]报道慢性ITP患者CD 4+T细胞有缺陷，外周血T细胞用自身血小板刺激后可以分泌白细胞介素2(IL2)，表明慢性ITP可能是由于异常的辅助性T细胞功能缺陷。Kuwana等[13]进行了一系列的研究证实GPⅡb/Ⅲa的某些氨基酸片断是ITP患者自身反应性T细胞的识别位点。而Filion等[14]报告在正常人外周血中检出了具有针对血小板GPⅡb/Ⅲa反应活性的CD 4+T细胞，该CD 4+ T细胞不能分泌IL2，却表达具有高亲和力的IL2受体。另有学者研究发现，ITP患者外周血清中的CD 4+CD 25+T细胞比正常人明显降低，CD 3+T细胞表面CD 28的表达率和血清IL2水平均显著高于正常对照组，并且两者正相关。最近实验结果显示脾脏可能是自身血小板反应性T细胞的原发位点。
2.2 分子模拟 Liang等[15]报告用自身抗原蛋白和外源蛋白混合物免疫小鼠，可刺激小鼠产生针对该自身抗原的自身反应性T细胞和相应的自身抗体，提示分子模拟可能参与了ITP的发病。在幽门螺杆菌(Hp)感染中，细胞毒素相关抗原A(CagA)蛋白有和血小板表面的膜蛋白结构相似或相同的分子结构,从而识别自身血小板引起血小板的破坏。Koefoed等[16]对HIV相关ITP研究发现，HIV表面的糖蛋白可以和HIV相关的ITP病人血小板发生交叉反应。
2.3 表位扩展 动物试验中发现，自身免疫反应常始于一个表位，然后扩展到位于同一分子上的其他位点，称为表位扩展。最近，有关ITP发病机制的表位扩展学说逐渐见诸各类西方文献。该学说包括以下内容:(1)ITP发生之初，仅有针对血小板GPⅡb/Ⅲa或GPIb/Ⅸ的自身抗体与血小板结合;(2)巨噬细胞通过Fcy R结合并吞噬结合有GPⅡb/Ⅲa的自身抗体的血小板,并吞噬自身抗体的血小板，暴露GP内部隐蔽性表位，这些被暴露的隐蔽性表位包括GPⅡb/Ⅲa和GPIb/Ⅸ等多种血小板相关抗原表位。而后，巨噬细胞呈递抗原给CD 4+Th，经处理后将抗原信息传递给B细胞，由B细胞克隆产生大量的抗GPⅡb/Ⅲa、抗GPIb/Ⅸ或抗多种血小板相关抗原的抗体并结合于血小板表面，不仅降低了血小板功能，而且使其易被巨噬细胞识别破坏，最终导致ITP的发生[13，17]。该学说解释了ITP发生的基本病理机制，但并未揭示ITP最初的启动环节。
2.4 异常抗原的提呈 抗原递呈细胞也可把抗原递呈给自身反应的T细胞和B细胞，因此抗原递呈细胞在ITP的发病中也有可能起到一定的作用。目前已经有研究表明异常抗原的提呈和自身免疫性疾病的发病关系密切。但是对于抗原递呈细胞在ITP患者中具体的发病机制目前仍然不是十分的清楚，有证据[18]表明，针对血小板表面自身抗原的自身抗体的形成可能是ITP患者的血小板破坏机制。循环中表面有抗体的血小板经过网状内皮系统时与巨噬细胞的Fc受体结合而被吞噬。但其具体机制还存在疑点：(1)免疫系统中产生抗血小板抗体的刺激物是什么;(2)辅助性T细胞和抗原提呈细胞的相互作用在ITP发病中起什么作用;(3)是否有某种结构通过自身免疫反应与单个或多个血小板表面GP结合;(4)血小板破坏的场所在血管内还是血管外;(5)血小板活化状态在血小板破坏中的重要性。有可能血小板本身就是具有抗原加工、呈递能力并激活GP反应性T细胞的一类APC。
2.5 细胞凋亡 最近Olsson等[19] 利用基因芯片的方法测定CD 3+细胞部分基因的表达，发现ITP患者apo1/fas、颗粒酶(granzyme)A、B和穿孔素等参与细胞介导细胞毒反应的基因表达明显升高，并利用放射性核素释放法观察到细胞毒T细胞(CTL)对自身血小板的杀伤。首次提出T细胞介导的细胞毒反应可能是ITP的另一种发病机制。CTL是ITP的可能发病机制很早就被人提及，Handin认为血小板自身抗体复合物在体内激活淋巴细胞，这些被激活的淋巴细胞就可能对血小板产生破坏作用，这就可以部分解释为何在经过脾切和激素治疗后有的患者仍存在血小板被破坏的现象。近年来研究表明了T细胞介导的细胞毒反应与ITP发病机制有关。Yoshimura等[20]研究发现:(1)ITP患者血清中可溶性fas(sfas)和可溶性fasL(sfasL)水平明显高于正常人;(2)sfas阳性患者中IL2和sIL2R水平明显高于sfas阴性患者;(3)sfas阳性患者活化的T细胞(CD 3+、HLADR+)和NK细胞(CD 16+、CD 56+)的比例显著高于sfas阴性患者，这种高浓度的sfas抑制杀伤细胞发生活化诱导的细胞凋亡(AICD)，从而造成对血小板的破坏;(4)血清中IL2、IL6、IFNγ和MCSF水平明显高于正常人。这些结果说明了fas/fasL凋亡途径可能是ITP的另一发病机制。
综上所述，ITP是一种自身免疫性疾病，由多种机制介导疾病的发生发展。随着人们对ITP患者体液和细胞免疫等机制的进一步深人研究，有助于临床针对ITP的特异性治疗药物的开发和应用，而这所有的一切都需要更多的研究人员应用更多的实验来验证和证明。从而为ITP的治疗打开新的篇章。
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