血浆超敏C反应蛋白和补体因子H浓度与冠心病的关系研究

　　作者：钱琦 作者单位：东南大学临床医学院,江苏南京 210009

　　【摘要】 目的：　研究血浆超敏 C 反应蛋白(hsCRP)和补体因子H(CFH)浓度与冠心病(CAD)的关系。方法：　采用 Judkins法进行冠状动脉造影。应用酶联免疫法测定血浆hsCRP和CFH浓度。冠状动脉病变分为1、2和3支病变,采用病例对照的方法进行研究。结果：　hsCRP对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.607(95%CI为0.540～0.675,P=0.002)，敏感性72%，特异性59%。CFH对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.483(95%CI为0.414～0.552,P=0.624), 敏感性52%，特异性48.7%。2支病变组hsCRP水平较对照组差别有统计学意义(P<0.05)。血浆CFH浓度在不同血管病变支数组间无统计学差异(P>0.05)。校正性别、糖尿病、高脂血症等参数后，吸烟和高血压仍然是CAD的独立危险因子，hsCRP与CAD无关。结论：　hsCRP和CFH与CAD之间无相关性，hsCRP与冠状动脉病变程度弱相关。

　　【关键词】 超敏C反应蛋白 补体因子H 冠状动脉粥样硬化性心脏病

　　冠心病(CAD)的病因涉及到基因和环境因素[1]。越来越多的证据表明，炎症在动脉粥样硬化(AS)发生发展过程中起着重要作用[2]。

　　冠状动脉病变部位的炎症反应先于心血管事件之前。C反应蛋白(CRP) 是炎症的一种指标, 研究证实CRP水平与冠状动脉、脑动脉和周围AS的存在及严重程度有明显相关性[3] 。超敏CRP(hsCRP)与CAD患者疾病严重程度之间的关系尚存在争议[45 ]。

　　CAD不仅与炎症有关,还与机体的免疫系统有关。补体系统是免疫系统的重要组成部分, 补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节。补体因子H (CFH)是存在于正常血清中的补体调节蛋白之一，是旁路途径活化和放大效应的主要抑制因子[67]。补体系统也是产生和维持动脉内膜上炎症反应的关键因素之一 [8]。研究显示，CFH的基因多态性与CAD的易感性有关[7,9]，但研究结果并不一致[10]。作者主要研究hsCRP、CFH与CAD及其严重程度的关系。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象

　　选取2007年7月至2008年1月东南大学附属中大医院心内科住院行冠状动脉造影术患者447例。以造影结果提示至少有1支冠状动脉直径减少>50% 和符合WHO心肌梗死诊断标准的210例为CAD组，根据冠状动脉病变严重程度,按照病变血管又将其分为1、2和3支病变组，以上3组病人均排除严重的肝、肾、肺和脑等器质性疾病及近期有手术、外伤、感染史者;其余237例作为对照组。体重指数(kg·m-2)=体重/身高2。

　　1.2 标本采集及测定

　　所有患者均空腹12h 以上, 于行冠脉造影术前取桡动脉血3ml, 0.1mmol·L-1乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝, 3000r· min-1 离心15 min, 收集上清液。采用双抗体夹心酶联免疫法测定血浆hsCRP(试剂盒为Beckman公司产品)、 CFH水平(试剂盒为美国ADL公司产品)。

　　1.3 统计学分析

　　统计分析用SPSS15.0 for Windows软件，计量资料作正态分布检验，符合正态分布的资料以x±s表示，两组间比较计量资料用独立样本t检验，计数资料用χ2检验。用特征工作曲线(ROC曲线)分析hsCRP和CFH对CAD的预测作用。Boxplot分析hsCRP和CFH与CAD严重性的关系。P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 一般临床资料比较

　　由表1可见，传统心血管危险因子如糖尿病、高血压、家族史、吸烟史和高脂血症史在CAD组均明显高于对照组。CAD组患者年龄较对照组大，男性居多。表1 两组患者一般临床资料例

　　2.2 hsCRP和CFH预测CAD易感性 受试者特征工作曲线(ROC曲线)下面积代表血浆hsCRP和CFH浓度对CAD易感性预测的有效性。从图1中可看出，血浆hsCRP浓度对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.607(95% CI为0.540～0.675，P=0.002)，敏感性72%，特异性59%。血浆CFH浓度对CAD易感性预测的ROC 曲线下面积为0.483(95% CI为0.414～0.552，P=0.624), 敏感性52%，特异性48.7%。

　　2.3 hsCRP和CFH与CAD严重性的关系 图2、3中根据狭窄血管的数量分析血浆hsCRP和CFH浓度与冠状动脉病变支数的关系。可见CAD组hsCRP浓度高于对照组，2支病变组hsCRP水平较对照组差异有统计学意义(P<0.05)。而CFH的血浆浓度在各组间差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.4 CAD独立危险因素的逻辑回归分析 用逐步回归分析与CAD相关的独立危险因子，校正性别、糖尿病、高脂血症后，吸烟和高血压仍然是CAD的独立危险因子，血浆hsCRP浓度与CAD危险无关。见表2。图2 hsCRP浓度与病变血管支数关系

　　3 讨 论

　　CAD的病理基础是AS。Ross[11]提出AS是一种炎症性疾病，大量研究证实了这种假设。许多研究表明，冠状动脉局部或全身的炎症在AS的发生、发展过程及其所致的并发症中起着重要作用，炎症反应的激活可能是导致 AS斑块不稳定的主要因素。

　　炎症反应是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所产生的防御反应。炎症反应时，机体分泌大量炎症因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNFα)、白细胞介素6(interleukin6, IL6)和CRP来实现对自身的保护。血浆炎症标志物hsCRP等可以预测心血管事件[4,1213]。hsCRP的升高水平与心血管事件，如心源性猝死和心肌梗死的发生存在显著相关性[14]。本研究中，hsCRP在CAD与对照组中差异有统计学意义，其预测冠心病的ROC曲线下面积为0.607，敏感性72%，特异性59%，但影响CAD发病的因素很多，在校正性别、糖尿病、高脂血症后，hsCRP与CAD无相关性，这与Ulucay 等[5，12]研究相一致。在对血管病变严重程度的分析中发现2支血管病变组hsCRP水平较之对照组有显著差异，说明hsCRP和血管病变程度之间呈弱相关性。hsCRP在心血管病中作用不一致的原因可能由于CAD组和对照组中的随机检测误差和时间上的不同、种族差异等最后导致危险因子与CAD风险之间的不确定关系。

　　补体系统是免疫系统的重要组成,补体广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节,也可介导免疫病理损伤[15]。

　　有研究表明正常动脉内没有补体成分的激活，但是在AS病变处，尤其是易损斑块和破裂斑块处补体大量激活。在AS病变处，补体主要是通过经典途径和旁路途径激活。对这些部位进行免疫组化法研究发现，病变处有C1q、C4、C3的激活和C5b9复合物的产生[8]。有研究者[16]认为CRP在粥样硬化斑块和缺血性心肌中均有存在，并均可促进局部补体的激活。激活的补体片段可能通过以下机制介导心脏血管和心肌的损害:刺激中性粒细胞，使其聚集、脱颗粒;诱导组织因子表达，加强凝血机制，加速促凝微泡的形成;通过插入膜攻击复合体(C5b9)直接损伤内皮细胞和心肌细胞;还可诱导心律失常，促进冠状动脉收缩。CFH是一个血浆蛋白，它作为补体激活途径的调节因子，可以通过抑制旁路途径C3转化酶的组装调控旁路途径，减少C5b9复合物的形成，协同I因子将C4b裂解为C4d和C4c;使C3b裂解出c3f而形成iC3b，后者进一步裂解为C3dg和C3c，由此控制补体系统活化[17]。

　　有研究者[7]在前瞻性研究中选择5 520例CAD患者进行研究，结果发现CFH基因多态性影响心肌梗死的易感性，这提示补体系统在CAD发病中起作用。有研究[9]入选了493例经冠脉造影证实的CAD患者，结果证明了CFH基因多态性与CHD有相关性。本研究中，血浆CFH与CAD相关分析并未发现血浆CFH与CAD有关，其预测CAD的ROC 曲线下面积仅为0.483，而且在不同病变支数组间血浆CFH无差别，提示它对CAD诊断作用有限。

　　总之，本研究中观察到血浆hsCRP、CFH与CAD无相关性, 但hsCRP和血管病变程度弱相关。

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