血栓形成倾向与妊娠合并症

作者：向琪 综述，刘敏涓 审校    作者单位：广州医学院第二附属医院，广州     【关键词】  血栓形成倾向; 妊娠合并症; 凝血因子Ⅴ基因突变; 凝血酶基因G20210A突变; 抗磷脂综合征; 抗凝血酶缺乏; 蛋白C缺乏; 蛋白S缺乏

    正常的妊娠伴随着凝血系统和纤溶系统的改变，包括一些凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ）的增加，蛋白C活性与蛋白S下降以及纤溶蛋白溶解受到抑制，妊娠发生静脉血栓形成的危险度比正常状态高出2～4倍，如果妊娠的妇女携带有与易栓症相关的血栓形成因子，发生静脉血栓形成的危险度更会加剧。遗传性易栓症相关的血栓形成因子包括遗传性的凝血因子Ⅴ基因突变，凝血酶基因G20210A突变，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏。获得性血栓形成的危险因子主要为抗磷脂综合征。血栓形成倾向这一高凝状态可能损害胎盘的血液循环，更容易有血栓形成，严重的会有胎盘梗死，从而导致各种病理情况发生：胎盘早剥、流产、先兆子痫与胎儿宫内发育迟缓等。研究发现有110名产科合并症的妇女中凝血因子Ⅴ基因突变的发生率为20%，叶酸依赖酶C677T突变的发生率为20%，凝血酶基因G20210A突变为10%，而对照组的3种突变率分别为6%、8%、3%。［1］本文主要综述血栓形成倾向的危险因素与妊娠合并症之间的关系。

    1  活化蛋白C抵抗(APCR)和凝血因子Ⅴ基因突变

    （FⅤLeiden）    活化蛋白C抵抗(APCR)90%～95%是由FⅤ基因的点突变引起的。FⅤ基因是血栓形成的最常见的基因突变。FⅤ基因突变是常染色体显性遗传。是由于FⅤ基因第1 691位核苷酸突变，使Arg被Gln替代，这种突变使FⅤa抵抗APC的水解导致血栓形成顷向［2］。

    FⅤ基因突变在血栓形成病人中有50%存在。APC抵抗在不同的人群和地区是变化的，FⅤ基因突变在西方发达国家普通存在发生率为2%～10%，但在日本、中国和南美洲人群中并不常见［2］。有妊娠期静脉血栓家族史的妇女与没有这种家族史的妇女相比有很高的FⅤ基因突变携带几率［3］。大规模的研究报道，在199名有孕期相关静脉血栓形成史的妇女中FⅤ基因突变发生率是44%，而233名年龄匹配的女性对照组FⅤ基因突变发生率为7%，相对危险度是15.2［4］。

    FⅤ基因突变的妊娠期妇女，不仅静脉血栓形成的危险性增加，同时也增加了妊娠合并症的危险性。有证据表明，FⅤ基因突变的妇女患妊高征的危险度增加了2～6倍［5，6］。FⅤ基因突变的携带者与HELLP综合征之间存在联系，其发病机制认为与内皮细胞损害和功能紊乱，以及母亲妊娠高凝血状态纤维蛋白沉积和微血栓形成等相关。母亲是FⅤ基因突变携带者与妊娠第一个月流产之间的关系还存在争论。有报道称25%～50%有胎盘早剥的病人携带FⅤ基因突变［1］。回顾性大量人群研究，在妊娠不良结局的病人中，有57%的胎盘早剥的病人为遗传性易栓症相关的血栓形成因子携带者，而对照组只有22%［7］。

    2  凝血酶基因突变

    凝血酶原在凝血系统中的主要作用是水解纤维蛋白原形成纤维蛋白，还可通过活化蛋白C间接参于灭活因子FⅤ和FⅧ调节凝血过程。1996年Poor等描述了在凝血酶基因3’未翻译区的20210位点有一个突变，核苷酸G→A，这个突变增加凝血酶活性，凝血酶活性增加可能使病人血栓形成的危险增加［2］。

    凝血酶G20210A突变增加了妊娠血栓发生的危险度将近10倍［8］。产后并发症发生的危险度是4倍［1］。Martinelle等［9，18］观察到伴有凝血酶G20210A突变的妇女服用避孕药后增加了患脑血栓和深静脉血栓的危险。Finan认为凝血酶G20210A突变是早孕习惯性流产的重要危险因素。Benedetto认为凝血酶G20210A突变携带者发生先兆子痫的危险度增加了6.04倍［16］。但这种突变与先兆子痫之间的关系还未彻底弄清楚。Kupferminl等［1］还发现了产后并发症的妇女中10%有凝血酶G20210A突变，健康对照组中有3%，突变与胎盘早剥和胎儿宫内发育迟缓有密切联系。

    3  高同型半胱氨酸血症与叶酸依赖酶C677T突变

    血浆同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的一个中间产物。高同型半胱氨酸血症是血管性疾病的危险因素，能通过直接毒性作用和氧化机制使内皮细胞功能紊乱，还能损害蜕膜血管引起胎盘血管形成不良的后果。反复流产，神经管发育缺陷，胎盘早剥，都与高同型半胱氨酸血症有关。叶酸、维生素B6、维生素B12是参与血浆高同型半胱氨酸代谢途经的基本物质。高同型半胱氨酸血症由于叶酸依赖酶C677T突变引起血浆高同型半胱氨酸浓度上升，主要是由于叶酸依赖酶基因缺陷，在血浆高同型半胱氨酸代谢中也可由于营养缺少或辅因子如叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏引起。尽管叶酸依赖酶C677T突变不是妊娠期妇女静脉血栓形成的高危因素，但与产科其它并发症有密切联系。Quere等［11］报道叶酸依赖酶C677T纯合子突变与复发性流产有密切联系，这种突变的病人，早期妊娠丢失的相关危险度为3.3［19］。

    4  抗磷脂综合征

    抗磷脂综合征是以复发性动脉和静脉血栓，习惯性流产和（或）血小板减少为主要临床表现，伴持续抗磷脂抗体(aPA)阳性的综合征。传统意义上的抗磷脂抗体可分为狼疮样抗凝物质（LA）和抗心磷脂物质(aCA)。由于aPA有损伤血管内皮，激活血小板以及抑制凝血抗凝途径的作用，被认为是致病原因。aPA被证明可引起孕妇妊娠丢失。把抗磷脂综合征妇女高滴度aPA血清注入鼠的胚胎，会影响胚胎的生长。aPA通过3个主要机制发挥活性：血栓形成，前列腺素与血栓烷平衡失调，影响胚胎滋养层之间的黏附分子。aPA还影响蛋白C抗凝途径，通过凝血酶调节蛋白减少蛋白C活性，抑制蛋白C活性被激活。防止FⅤa和FⅧa被蛋白C水解。

    抗磷脂综合征临床特征多与血栓形成有关，特别是静脉与动脉血栓形成。目前这些症状导致的妇产科问题是妊娠2个月或3个月胎儿流产，胎儿死亡，胎儿宫内发育迟缓。aPA的流行病学变化根据不同的人群不同，在正常孕妇中也有发现，但aPA滴度很低。LA和aCA在正常孕妇中的发生率分别为0.2%和2%［12］。有报道发现360名第2次流产的病人中5%出现了LA［12］。Vinatier等［10］就16篇有关aPA在复发流产中的发生率的文献进行综述，发现aCA的出现率是4.6%～50.7%,平均数是15.5%。LA的出现率在0～14%之间变化，平均数是8.3%。

    5  抗凝血酶缺乏，蛋白C，蛋白S缺乏

    1956年，Egeberg报道了一个伴有抗凝血酶（后证实是AT）水平下降和频发静脉血栓的家族。AT对凝血酶、FⅩa、FⅨa、FⅪa、FⅫa都有抑制作用。凝血酶与AT之间的作用可以被肝素增加1 000倍，AT缺陷症很罕见，在人群中发生率大概为0.2%。女性孕妇AT缺陷发生深静脉血栓的几率比其它遗传性血栓形成更高，但这个几率对不同的分子突变是不同的。在回顾性研究中，44%～94%未经治疗的AT缺陷的妇女在妊娠期都会经历一次血栓形成事件［13］。

    蛋白C是一种由肝脏合成的维生素依赖性糖蛋白，凝血酶与凝血酶调节蛋白结合后，蛋白C被活化。活化的蛋白C水解和抑制FⅤa和FⅧa，从而抑制凝血酶原酶复合物形成。蛋白S也是一种维生素依赖的蛋白，是非酶原的活化蛋白C的辅因子，使活化的蛋白C灭活FⅤa和FⅧa的效率增加。蛋白C和蛋白S缺乏引起蛋白C抗凝系统不能被激活增加了静脉血栓形成的危险。蛋白C缺乏在正常人群中的发生率近0.2%,在有静脉血栓形成的人群中发生率为2.5%～6%［14］。蛋白S缺乏在总人群中的发病率未见报道，在有静脉血栓形成的人群中发生率为1.3%～5%［15］。妊娠静脉血栓形成患者15%～24%存在蛋白C缺乏，而仅1.7%出现妊娠静脉血栓。蛋白C缺乏的产妇，血栓形成的危险性为7%～19%。妊娠静脉血栓形成患者16%～27%伴有蛋白S缺乏，而蛋白S缺乏的妊娠妇女仅6.6%出现栓塞表现［17］。

    目前的研究表明，血栓形成倾向的危险因素与妊娠合并症存在着密切的关系，威胁孕妇和胎儿的健康，我们应该加强对血栓形成倾向的危险因素的检测，特别是那些有血栓形成倾向孕妇应及时诊断和预防性药物介入，以减少妊娠合并症的发生。

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