急性下肢深静脉血栓形成危险因素的评估

作者：张小平    作者单位：30022 武以，华中科技大学同济医学院血液病研究所 湖北省生物靶向治疗重点实验室 　　【摘要】  目的 观察急性下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）患者凝血功能变化及评估其危险因素。 方法 全自动凝血分析仪检测62例急性下肢DVT患者和70例健康对照组血浆APTT、PT、TT、纤维蛋白原（fibrinogen, Fbg）及D二聚体（Ddmer）水平；并通过二分类Logistic回归回顾性研究所有患者的临床资料。 结果 （1）DVT组血浆APTT、PT、TT、D二聚体、Fbg水平及D二聚体与Fbg比值（D/F值）都明显高于健康对照组，差异均有统计学意义（所有p<0.01）；（2）DVT组和对照组血浆D二聚体与Fbg之间都存在正相关性（r=0.475,p<0.01;r=0.564,p<0.01）；（3）Logistic回归分析表明：急性下肢DVT的发生与患者存在高血压，血浆Fbg水平的升高有显著关联（OR=24.99,p<0.01;OR=4.346,p<0.01）。 结论 高血压和升高的血浆纤维蛋白原是急性下肢DVT的独立危险因素。

　　【关键词】  深静脉血栓形成 危险因素 D二聚体

　　ZHANG Xiaoping1,3, HU Yu1,3, JIN Bi2, WEI Wenning1,3, SONG Shanjun1,3. 1Institute of Hematology,Tongji Medical Collgeg,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China;2Department of Vascular Surgery,Affiliated Union Hosptal of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China;3Key Laboratory of Biological Targeted Therapy of Hubei Province,Wuhan 430022,ChinaAbstract：  Objective  To observe the changes of coagulation function in patients with acutelowerlimb deep venous thrombosis(DVT)and evaluate the risk factors for DVT. Methods  Plasma APTT,PT,TT,Ddimer and fibrinogen(Fbg)were detected by an antomated coagulation analyzer in 62 acute lowerlimb DVT patients and 70 controls;And retrospective studies on the clinical data of all patients were done by binary logistic regression analysis.Results  （1）In DVT group,plasma APTT,PT and TT,the levels of Ddimer and fibrinogen,and Ddimer/fibrinogen ratio(D/F ratio) were higher when compared with control group;all of the differences were significant(all P<0.01);（2）Thered were positive correlations between Ddimer and fibrinogen both in DVT and control groups(r=0.475,P<0.01;r=0.564,P<0.01,respectively);（3）Logistic regression analysis indicated that aute lowerlimb DVT was associated with the presence of hypertension and increased plasma level of fibrinogen(OR=24.99,P<0.01;OR=4.346,P<0.01,respectively). Conclusion

　　Hypertension and elevated plasma level of fibrinogen are independent risk factors for acute lowerlimb DVT.Key words：  Deep venous thrombosis;  Risk factors;  Ddimer;  Fibrinogen

　　首次深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）的年发病率为0.5‰。约2/3的DVT是由危险因素所引起的，包括手术，恶性肿瘤，严重创伤和骨折，长途旅行，妊娠期和产褥期，口服避孕药和激素使用等。［1］。本次研究回顾性分析急性下肢DVT患者的临订病便资料，并对基危险因素进行了分析和探讨。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究对象  62例急性下肢DVT住院患者（2005年9月至2006年10月），均符合以下情况：（1）临床症状和体征提示下肢深静脉血栓形成；（2）多普勒超声显示下肢深静脉血管存在血栓或栓塞；（3）抗凝、溶栓治疗或手术取栓后患者病情明显缓解；（4）排除其他血管疾病的可能。其中男性33例，女性29例；年龄23~80岁，平均54.10±12.51岁。对照组70例，排除以下情况：（1）既往有静脉血栓栓塞病史；（2）3个月以内的手术、外伤和骨折；（3）急性感染、恶性肿瘤、血液系统及脑血管等疾病；（4）心、肺、肝、肾功能异常者；（5）服用已知对凝血抗凝系统有较大影响的药物。其中男性39例，女性31例；年龄41~83岁，平均（56.93±8.26）岁。

　　1.2  方法（1）标本采集  每一份标本均在入院24h内空腹抽取肘静脉血，分装入两支真空采血管中。其一是含有3.2%枸橼酸钠抗凝管（抗凝剂/血之比1∶9， 浙江拱东）；另一支是含有分离胶的黄头采血管（BecftonDickinson, USA）。前者1h内室温下快速离心6 min（3 500r/min），血浆分装后保存至-80℃冰箱备用。后者快速送至本院检验科分析肝、肾功能和血脂。（2）检测方法  采用全自动凝血分析仪（Sysmex CA7000，日本）检测APTT、PT、TT、D二聚体及Fbg水平。其中，凝血酶试剂购自珠海经济特区生物化学制药厂，其他试剂均购自德国Dade Behring公司。

　　1.3  统计学处理  采用统计学软件SPSS 12.0 处理，以±s或中位数（四分位间距）［M（QR）］表示正态或偏态分布资料，行独立样本t检验，双变量相关分析及二分类Logistic回归分析。以P<0.05为差异有显著性。

　　2  结    果

　　2.1  两组研究对象的基本统计资料  两组对象的年龄、性别组成、吸烟、饮酒、吸毒、肥胖、糖尿病以及恶性肿瘤等情况的差异均无统计学意义（所有ρ>0.05）；但高血压、手术及外伤或骨折比例在DVT组中明显高于对照组，差异均有统计学意义（所有ρ<0.01）。见表1。

　　2.2  两组血液凝血、抗凝及生化指标水平比较结果表2显示DVT组血浆的Fbg、D二聚体水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（两者ρ<0.001）；并且反应凝血系统功能的指标水平也发生了变化。

　　2.3  二分类logisitic回归分析急性下肢DVT患者的危险因素  通过多变量回归分析发现，高血压病和血浆提升的Fbg水平和急性下肢DVT的发生有关，其比值比（odds ratio,OR）分别是24.99, 4.346（两者ρ<0.01）；而未发现其他因素与DVT发生有关。见表3。

　　24  Fbg与D二聚体相关性分析  运用统计学软件SPSS对两组进行Fbg与D二聚体的双变量相关分析，结果显示两指标在DVT组和对照组都存在正相关性（r=0.475,ρ=0.01;r=0.564,ρ<0.0 1）。 表1  两组研究对象的基本统计资料与对照组比较 *ρ<0.01;**ρ<0.001. 表2  DVT组与对照组血液指标水平的比较表3  急性下肢DVT患者的危险因素评估

　　3  讨    论

　　静脉血栓栓塞症（venous thromboembolsm, VTE）是临床三大血栓性疾病（心肌梗死、缺血性脑卒中及静脉血栓）之一，包括下肢DVT、肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism, PTE）及其他部位的静脉血栓。大多数肺栓塞患者同时伴有下肢DVT。因此，对下肢DVT危险因素的认识有助于及时正确的诊断疾病，以尽早预防肺栓塞的发生。在本次研究中，DVT组APTT、PT、TT与对照组相比都延长（ρ<0.01、ρ<0.01，ρ<0.05），但回归分析结果显示，aPTT、PT及TT与急性下肢DVT的发生并无明显关联（所有ρ<0.05，见表3）。国内学者研究认为，DVT患者伴随高血压的发生率在19%~35%%［2，3］。在此次研究中，DVT组高血压占21.0%，对照组高血压占2.9%，两者差异有统计学意义（χ2=10.71,ρ<0.01）。有报道认为，高血压可影响血浆Fbg的水平［4］，因此在进行logistic回归分析时将高血压和Fbg作为协高量纳入了回归模型，结果并不支持（OR=0.605,ρ=0.607）；去掉此协变量后的分析结果表明，高血压与急性下肢DVT的发生有明显关联（OR=24.99,ρ=0.002），但此结果有待进一步的研究和证实。国外学者已研究表明，DVT患者血浆的Fbg水平明显升高［5，6］。本次研究的DVT组血浆Fbg水平也明显高于对照组（4.88±1.30 vs 3.64±0.90g/L,ρ<0.001），并且logistic回归分析显示高水平的Fbg与下肢DVT的发生有显著关联（OR=4.346,ρ<0.001）。因此，血浆升高的Fbg有助于增加急性下肢DVT发生的危险性［5］。当D二聚体水平低于某一参考值时，可以用作DVT的排除诊断［7］。在此研究中，DVT组的D二聚体水平明显增加（中位数0.345 mg/L，四分位间距0.393）。若将D二聚体的阈值水平设定在对照组的平均值+标准差（既0.3327 mg/L），则30例DVT患者漏诊，对照组11例被误诊为DVT，其诊断下肢DVT的敏感性、特异性分别是51.6%和84.3%;并且D二聚体水平在诸多非血栓性疾病中升高，包括近期大手术，外伤，妊娠，恶性肿瘤等［8］，从而限制了它在住院病人上的应用。双变量相关分析发现，DVT组和对照组D二聚体与Fbg存在正相关性（r=0.475,ρ<0.01；r=0.564,ρ<0.01），表明血浆D二聚体与Fbg水平变化是同向的，而且DVT组患者血液同时存在高凝和继发纤溶现象。D/F值升高对诊断急性肺栓塞有较高特异性［9］，并且该比值在DVT病人中明显高于非DVT病人（ρ<0.0001）［6］。笔者的研究也支持这一结论（见表2）。若将D/F值的阈值设定在对照组的平均值+标准差（即0.0812×10-3），则38例DVT患者漏诊，9例对照组被误诊，其诊断DVT的敏感性、特异性分别是38.7%和87.1%。D二聚体与D/F值的接受机工作特性（receiver operating characteristic, ROC）曲线见图1。其曲线下面积（area under ROC curve,AUC）分别为0.791,0.759（两者ρ<0.0001），低于Wuillemin等人的结果［6］。若将D二聚体与D/F值的阈值分别设定在0.001mg/L,0.0200×10-3，则可以达到96.8%的敏感性，52.9%的特异性。如果能结合病人的临床评估，D二聚体与D/F值对可疑DVT患者的诊断将变得更加安全可行［10］。在研究的62例下肢DVT中，45例为左下肢DVT（72.6%），13例为右下肢DVT（21.0%），4例为双下肢DVT（6.4%）。将4例双下肢DVT都分别纳入到左下肢和右下肢DVT组中，然后对临床资料和血液指标进行统计，结果显示差异均没有显著性（见表4，表5）。但卡方检验发现左下肢比右下肢DVT的发生率高，差异有显著性（χ2=33.17,ρ<0.001）;此结果与下肢DVT的流行病学特征相符合。

　　与下肢DVT有关的危险因子很复杂，除后天因素外，还需要考虑先天性致栓因素，比如：凝血因子Ⅴ的Leiden突变，Ⅱ因子的G20210A，蛋白C，蛋白S等抗凝物质的先天缺乏［3］。尽管此次研究工作并未考虑遗传因素的影响，但后期的工作必然会泌及此方面。综上所述，高血压和血浆纤维蛋白原水平的升高是急性下肢DVT发生的独立危险因素。表4  两组研究对象的基本统计资料注：卡方检验和独立样本t检验分别用来分析分类变量和连续性变量。

　　与左下肢DVT组比较*ρ>0.1;#ρ>0.5.表5  DVT亚组之间血液指标水平的比较 注：&  M（QR）表示非正态分布的连续性变量；  两组间水平的比较采用非参数统计中的独立样本t检验；其余变量之间的比较均采用参数检验中的独立样本t检验。与对照组比较*ρ<0.05;**ρ<0.1;***ρ<0.5.

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