激素治疗无效的特发性血小板减少性紫癜的治疗方法探讨

作者：刘凌，冯莹，庞缨，叶絮，蔡晓东，潘学谊　陈安薇，谭获，毛 平    作者单位：1.广州医学院第二附属医院，广州 510260，2.广东药学院第一附属医院，3.广州医学院第三附属医院，4.广州医学院第一附属医院，5.广州市第一人民医院     【摘要】  目的 回顾性分析比较脾切除术和免疫抑制剂分别对肾上腺糖皮质激素治疗不敏感或激素依赖的特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的疗效，以探讨适宜的二线治疗方案。方法 收集广州市5家三级甲等医院，1997～2007年近10年间住院的所有诊断为ITP且对激素治疗无效的患者共52例，对其临床资料进行分析。根据不同的治疗方案将其分为2组，A组20例为脾切除组，B组32例为使用免疫抑制剂组(包括环孢菌素A、硫唑嘌呤、长春新碱，环磷酰胺)。分别比较两组患者在治疗前、治疗后第3天、7天、1月、6月、24月时的血小板计数(BPC)及治疗副作用。结果 A组患者从治疗第3天起至24个月BPC均高于B组，差异有显著性(P<0.05)。A组的总有效率高于B组，差异有显著性(P<0.05)。A组治疗副作用包括术中出血、伤口愈合不良、脾切后继发感染等，发生率为15.0％；B组治疗不良反应包括感染、骨髓抑制、肝损害、肾损害、出血性膀胱炎、末梢性周围神经炎及其他等，发生率为45.0％。其中4例免疫抑制剂治疗无效的患者行脾切除后仍能达到有效。个别切脾后疗效不佳者仅需小剂量激素和（或）联用免疫抑制剂维持。结论 对激素治疗不敏感或激素依赖的ITP患者，脾切除治疗起效时间快，效果好，副作用少，可作为激素治疗失败或不能耐受者的首选二线治疗方法。

    【关键词】  特发性血小板减少性紫癜； 脾切除； 免疫抑制剂； 疗效； 副作用

    The Treatment Approach to Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Unresponsive to

    Corticosteroid Therapy

    1．LIU Ling， FENG Ying， PANG Ying, YE Xu, CAI Xiaodong, PAN Xueyi， CHEN Anwei， TANHuo， MAO Ping

    （Department of Hematology, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510260, China）

    Abstract： Objective  To retrospectively analyze and compare the effect of splenectomy with that of immunosuppressive therapy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) unresponsive to corticosteroid therapy. Method  52 cases with diagnosed ITP who were hospitalized in 5 municipal comprehensive hospitals in Guangzhou during the year 1997 to 2007 and did not respond to corticosteroid therapy were collected and the clinical data were analyzed. Based on their different treatment regimens, the patients were divided into splenectomy group (n=20) and immunosuppressive group (n=32). Patients in the immunosuppressive group were treated with cyclosporine A, azathioprine, vincristin or cyclophosphamide. The platelet counts before the treatment and respectively 3 days, 7 days, one months, 6 months or 24 months after the treatment together with treatmentassociate side effects were compared between the two groups. Results  The platelet counts of splenectomy group were higher than those of immunosuppressive group from the 3rd day to the 24 months after treatment and the difference was significant (P<0.05). The total effective rate of splenectomy group was significantly higher than that of immunosuppressive group (P<0.05). The incidence rate of side effects in splenectomy group was 15.0％ and that in the immunosuppressive group was 45.0％. Besides, 4 cases refractory to immunosuppressive therapy were still responsive to splenectomy. Very few cases who were refractory to splenectomy could be maintained with small doses of corticosteroid or combination of immunosuppressive reagents. Conclusion  Splenectomy takes effects early, results in good curative effects and fewer side effects in patients with ITP refractory to corticosteroids. So splenectomy may be used as the first choice for patients fail or depend on corticosteroids.    Key words：  Idiopathic thrombocytopenic purpura; Splenectomy; Immunodepressive; Therapeutic effect; Side effect

    特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种因血小板免疫性破坏、导致外周血中血小板减少的出血性疾病[1]。ITP的病因及发病机制迄今未明，多数患者用肾上腺糖皮质激素治疗多可以获得良好的缓解。但对于部分激素治疗不敏感或激素依赖者，尚缺乏确切有效的治疗方法。目前国内较常应用的有脾切除术和联合免疫抑制剂治疗的方法。本文统计分析了1997～2007年近10年来广州市5家大医院共52例诊断为ITP且对激素治疗效果欠佳或不能耐受者分别进行脾切除术和免疫抑制剂治疗的临床资料，比较其疗效及副作用，现将结果报告于下。

    1  对象与方法

    1.1  病例选择  收集广州医学院附属第一、二、三医院，广东药学院附属第一医院，广州市第一人民医院共5家医院，1997～2007年近10年间住院的所有诊断为ITP且对激素治疗不敏感或不能耐受的患者共52例，所有患者均符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》的ITP诊断标准[2]。根据不同的治疗方案将其分为两组：A组为脾切除组，B组为使用免疫抑制剂组(包括环孢菌素A、硫唑嘌呤、长春新碱，环磷酰胺)。A组患者20例，男性6例，女性14例，男女比例为1∶2.33，年龄17～52岁，中位年龄31.5岁；初诊时BPC在1.0～36.0×109/L，中位数为10.5×109/L，均数为11.3±2.3×109/L。B组32例，男性9例，女性23例，男女比例为1∶2.56，年龄23～65岁，中位年龄36.5岁；初诊时BPC在3.0～40.0×109/L，中位数为12.5×109/L，均数为15.1±3.1×109/L。52例患者中，急性ITP经大剂量激素联合丙种球蛋白(甲基强的松龙1.0～1.5 g/d，静脉注射，3～5d后减量；丙种球蛋白0.4 g/kg·d-1，静脉注射，3～5 d)初治4周无效的病例A组5例，B组2例；激素维持量需大于强的松30 mg/d(病程6～18个月)的A组8例，B组22例；正规激素治疗缓解后2年内复发的A组2例，B组6例；不宜使用激素(如高血压、糖尿病、消化性溃疡)的情况A组5例，B组2例。所有患者治疗前均有出血表现，以皮肤黏膜出血为主，少数有鼻腔出血，牙龈出血，血尿或消化道出血，部分患者表现为月经过多，A组3例、B组5例患者合并有失血性贫血，均为轻至中度。

    1.2  治疗方法  A组：对于急性ITP和复发的ITP在使用标准剂量激素(强的松1 mg/kg·d-1)的情况下，BPC＜60×109/L[3]的患者予以大剂量激素冲击治疗(甲基强的松龙1.0 g/d静脉注射，3～5 d，激素禁忌者除外)，和(或)使用丙种球蛋白(0.4 g/kg·d-1，静脉注射，3～5 d)，或同时输注血小板，使BPC升至60×109/L以上时进行脾切除，有副脾的一并切除。B组联用或单独使用免疫抑制剂，方案如下：长春新碱1.4 mg/m2，最大剂量2 mg，每周1次，静脉注射，4～6周为1个疗程；硫唑嘌呤100～200 mg/d，口服，3～6周为1个疗程；环胞素A 150～300 mg/d，口服，3～6周为1个疗程，维持量50～100 mg/d；环磷酰胺400～600 mg/d静脉注射，每3～4周1次。其中2种免疫抑制剂联用的12例，3种联用的5例，4种联用的2例。

    1.3  疗效判断  参照张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》的ITP疗效标准[2],分显效、良效、进步、无效。显效：无出血，BPC恢复正常，持续3个月以上，2年以上无复发者为基本治愈；良效：无或基本无出血，BPC升至50×109/L以上或较原来水平升高30×109/L以上，持续2个月；进步：出血改善，BPC有所上升，持续半月以上；无效：出血及BPC均无改善。总有效率包括显效、良效、进步。

    1.4  观察指标

    1.4.1  BPC  分别于治疗前、治疗后3 d、7 d、1月、6月、24月查血小板，有条件者逐年随访。

    1.4.2  副作用或并发症  A组治疗相关副作用包括术中出血、伤口愈合不良、脾切术后继发感染、术后一过性血小板升高导致的血栓形成；B组治疗相关副作用包括感染、骨髓抑制、肝损害、肾损害、出血性膀胱炎、末梢性周围神经炎及牙龈增生、恶心、呕吐等。

    1.5  统计学方法  采用SPSS 13.0软件对所获得的数据进行统计分析。计量资料以x±s表示。两组间数据用独立t检验，率的比较用χ2检验。P＜0.05为差异有显著性。

    2  结    果

    2.1  疗效比较  A组治疗ITP的疗效一般均在术后1 d～3 d BPC即明显上升，7 d～10 d达到高峰，最高值达693×109/L，平均值为263.2×109/L，其后数值逐渐下降。1个月后，大多数患者BPC趋于稳定，且＞100×109/L以上，激素可减量；5例（25.0％）BPC在50～100×109/L波动；3例（15.0％）BPC＜50×109/L，需将激素量加大或暂缓减量；2例（10.0％）BPC与术前相比变化不大，需联用激素、丙种球蛋白及输注血小板。3个月后，10例患者(50.0%)已停用其它相关药物，BPC＞100×109/L以上；5例（25.0％）BPC＞50×109/L，无出血情况；3例（15.0％）出血改善，BPC有所上升，激素的用量较术前明显减少，且不需输注血小板；2例（10.0％）无效，需激素、丙种球蛋白或联用免疫抑制剂才使BPC＞20×109/L。6个月后只有2例患者仍需激素或联用免疫抑制剂维持，偶有皮肤黏膜出血，以瘀斑为主，无内脏出血。24个月后，无效的2例患者中，1例患者转院治疗，另1例患者仍需小剂量激素维持，BPC波动于30～50×109/L，其余患者均已停药，BPC维持在50×109/L以上，平均值142.2×109/L，无出血表现，总有效率90.0%。见表1、表2。

    B组治疗ITP的疗效起效较缓慢，平均于治疗后1～2个月起效。7例予长春新碱治疗的患者平均2～4周起效，所有患者血小板的平均数值及上升的幅度均低于A组(P＜0.05)。治疗6个月后，BPC上升达高峰，平均值120.5×109/L，与A组相比无明显差异(P＞0.05)，其中有3例患者(9.4%)BPC＞100×109/L持续3个月以上，但仍有12例患者BPC＜20×109/L。部分患者有皮肤及牙龈出血或月经过多。对于这12例患者，在6个月时建议行脾切除治疗，其中4例接受了脾切除术，术后血小板数迅速上升。24个月时，未行脾切除的患者中有3例患者达到良效，1例患者停药后复发，4例患者免疫抑制剂治疗无效，另外4例脾切患者亦看作是免疫抑制剂治疗无效，总有效率为71.9%，与A组比较差异有显著性(P＜0.05)。见表1、表2。4例切脾患者中有1例获得显效，1例良效，另2例亦达到进步。表1  脾切除和免疫抑制剂两组治疗前后BPC(×109/L)的比较表2  脾切除和免疫抑制剂两组疗效比较

    2.2  治疗相关不良反应的比较  A组在治疗过程中副作用发生率低，无术中大出血，无伤口愈合不良。仅3例（15.0％）因脾切术后免疫功能降低继发感染，其中1例为术后3个月因受凉发生较严重的上呼吸道感染；另外2例为术后血小板数不稳定，联用免疫抑制剂时，1例发生肺部感染，1例为泌尿道感染。在正规抗感染治疗后，3例患者均完全康复，感染发生率为15.0%，总的相关副作用发生率为15.0%。B组在治疗过程中副作用发生率较高，2例（6.3％）出现骨髓抑制，表现为白细胞＜2.0×109/L，经减药和皮下注射粒细胞集落刺激因子后能恢复。有10例（31.3％）并发感染，经积极抗感染后病情得以控制并康复，未发生严重败血症。6例（18.8％）发生肝损害，表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶不同程度的升高及白蛋白降低；2例（6.3％）发生肾损害，表现为肌酐和尿素氮升高。发生肝肾功能损害时，将免疫抑制剂量减量或停药，同时予护肝、降酶或利尿、护肾等处理，其肝肾功能均可恢复正常，无致肝肾功能衰竭者。其他副作用包括末梢性周围神经炎、出血性膀胱炎、牙龈增生、恶心、呕吐等，发生率约15.5％。免疫抑制剂治疗相关副作用总发生率为45.0％。

    3  讨    论

    ITP是一种自身免疫性疾病，目前许多研究表明有多种机制介导疾病的发生发展[4]。长期以来，糖皮质激素是治疗ITP的首选药物，总有效率约80％[5]。但是仍有部分患者对激素无效、激素依赖、激素使用禁忌、或病情复发。在这种情况下，国内不少医院尝试多种方法，如加大激素用量，加用丙种球蛋白，虽然短期能得到一定疗效，但无法长期维持，且价格较贵。有的联用免疫抑制剂者，有报道长春新碱联用环胞素A治疗难治性ITP（未切脾）有效率为67.2％[6]。上海瑞金医院研究报道应用激素或丹那唑联用长春新碱/小剂量环孢菌素治疗激素依赖或无效ITP，疗效分别为40％和57％[7]。但使用免疫抑制剂起效慢，长期疗效不稳定，且副作用较大[8]。脾脏既是抗体产生的场所，又是血小板破坏的地方。国外Vianelli等[9]报道对激素治疗欠佳的ITP患者进行切脾治疗，有效率达86％。Kumar等[10]研究显示脾切除术后总有效率达88％。国内报道切脾治疗临床缓解率达97.1％[11]。国外报道脾切术后各种早期感染发生率为13.5%～21.6%，暴发性感染发生率为2%～5％[12]。本研究中，脾切术后早期感染发生率为15.0%，无发生严重暴发性感染者。切脾后1～3 d血小板数即可迅速上升，7～10 d达高峰，可能与术前使用了大剂量激素、丙种球蛋白，及脾脏对血小板的滞留被解除有关。对于脾切除效果不佳的患者，有条件者，可用51Cr标记血小板，观察其被破坏和阻滞的场所，若主要在脾脏，则效果好，若主要在肝脏，则疗效欠佳[13]。关于ITP的机制中，除了B细胞产生抗体攻击破坏血小板外，T细胞功能紊乱亦成为一大重要因素，故若患者的血小板减少不是主要由于脾脏产生抗体所致者，切脾的疗效可能不佳，具体机制有待进一步研究。

    本文提示免疫抑制剂组的平均起效时间为1～2个月，有效率为71.9％，副作用较多；而脾切除组术后1～3 d血小板数即迅速上升，总有效率为90％，副作用少，免疫抑制剂治疗无效的患者切脾后仍能得到较好的疗效；且脾切除后即使再使用激素或免疫抑制剂，其所需量亦较切脾前减少。目前认为ITP行脾切除术的适应证为[14]：① 经正规糖皮质激素治疗3～6个月无效；② 糖皮质激素维持量需大于30 mg/d；③ 有糖皮质激素使用禁忌证；④ 51Cr扫描脾区反射指数增高。故本研究组认为，为减少长期使用激素和免疫抑制剂所带来的副作用及患者依从性差的不利因素，脾切除可为激素治疗失败或不能耐受者的首选治疗方法。

    【参考文献】[1] 叶任高,陆再英.内科学［M］.第6版.人民卫生出版社.2004.

[2] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第三版.科学出版社,2007.

[3] 段绍斌.腹腔镜下脾切除术治疗特发性血小板减少性紫癜的临床观察[J].新疆医科大学学报，2007,30(8):846847.

[4] McMILLAN R, WAMG L, TOMER A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP[J]. Blood,2004,103(4):13641369.

[5] McFARLAND J. Pathophysiology platelet destruction in immune(idiopathic) thrombocytopenic purpura[J].Blood Rev,2002,16(1):12.

[6] 郭良耀，赵小亭,李崴.等.CsAVCR联合治疗原发性血小板减少性紫癜22例临床疗效观察[J].山西临床医药，2000,9(1):46.

[7] 胡炯,李秀松,张芬琴，等.环胞菌素和长春新碱治疗ITP的比较研究[J].上海第二医科大学学报，2000,20(1):7476.

[8] 陈丽霞，朱雄鹏.特发性血小板减少性紫癜发病机制的研究进展[J].血栓与止血学,2007,13(6):279281.

[9] VIANELLI N, GALLI M, DE VIVO A, et al. Efficacy and safety of splenectomy in ITP: Longterm results of 402 cases[J]. Haematologica,2005,90:72.

[10] KUMAR S, DIEHU FE, GWETZ MA, et al. Splenectomy for immune thrombocytopenic purpura: Longterm results and treatment of postsplenectomy relapse[J]. Ann Hematol,2002,81(6):312319.

[11] 宋艳秋,刘忠民.应用丙种球蛋白结合脾切除治疗难治性血小板减少性紫癜[J].中国生物制品学杂志，2000,13(1):121123.

[12] MAZZUCCONI M G, ARISTA M C,PARAINO M, et al. Longterm followup of autotimmune thrombocytopenic purpura(ATP) patients submitted to splenectomy[J].Eur J Haematol,1999,62(4):219222.

[13] 周明，肖佩玲,刘庭桢，等.脾切除治疗原发性血小板减少性紫癜12例临床分析[J].中国现代医学杂志.1999，9(14):94.

[14] 陈灏珠.实用内科学[M].第12版.北京.人民卫生出版社2001.