产科弥散性血管内凝血

作者：王兆钺    作者单位：苏州大学附属第一医院，江苏省血液研究所,苏州 215006       【关键词】  产科; 弥散性血管内凝血

      弥散性血管内凝血（DIC）不是一种独立的疾病，而是一个由多种病因引起的、以严重的止血功能紊乱为主要特征的病理过程。病理产科易并发DIC，是导致产妇死亡的主要原因之一。日本的一项调查显示妇产科DIC的发生率为0.29％，病死率为38.9％。在我国统计的2 471例DIC中，病理产科占24.81％左右，仅次于感染性DIC，居第二位。产科DIC可发生于正常或异常的妊娠后期、分娩期或产后某一短暂的时期，主要诱发原因为羊水栓塞、胎盘早剥、死胎滞留与妊娠高血压综合征（先兆子痫与子痫），其它如感染性流产等亦可发生DIC。

      1  妊娠期的高凝状态

      妊娠期的妇女体内多种凝血因子含量及活性增加，抗凝物质减少，纤溶活性降低，表现为高凝状态；随着孕期的延长，其程度逐渐增强，至产后才恢复正常。妊娠期纤维蛋白原、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子X等的增加较为明显。纤维蛋白原含量可达到4～8 g/L，为正常非妊娠者的2～3倍。因子Ⅷ的增加也较明显，可增至正常人的120％～180％。凝血因子的升高有利于正常生产后的及时止血，但也成为妊娠期DIC多发的基础条件。此外，妊娠妇女的动、静脉与胎盘附着处相互沟通，并在子宫壁与胎盘之间形成绒毛间隙。分娩时胎盘绒毛、子宫蜕膜组织中所含的凝血活酶，易于从胎盘经子宫进入母体血循环，从而促进DIC的发生。

      2  产科DIC的主要病因与病理

      2.1  羊水栓塞  羊水栓塞是产科的一种严重并发症，每8 000至30 000次分娩过程中发生1例，死亡率高达60%～80%，是产科死亡的主要原因之一，瑞典统计资料显示占产妇妇死亡的22%。如患者能侥幸存活，约一半的人有神经损伤后遗症。

      正常孕期几乎无羊水进入母体循环。羊水进入母体的途径尚未确定，主要有两种可能性：一是子宫收缩，子宫腔内压力增高，驱使羊水经子宫颈的小静脉进入母体血流；二是在胎盘早剥、子宫破裂的病理情况下，羊水由开放的子宫血管进入母体血循环。羊水穿刺检查及宫腔注射等临床操作也可引起羊水栓塞甚或发生DIC。羊水内含有上皮细胞、角化物、胎脂、毳毛、胎粪等物质，这些物质与羊水本身均具有促凝作用。羊水内还含有因子Ⅷ活性、因子X激活物质、肺表面活性及胰蛋白酶样作用等物质。羊水进入母体循环后对母体凝血系统的影响有：（1）启动凝血过程。羊水及羊水内所含物质直接促进凝血酶原转变成凝血酶。同时，羊水还具有因子Ⅷ活性，具有强烈的诱发DIC作用。凝血酶大量生成后，导致机体广泛的微小血栓形成。（2）促进血小板聚集及活化。羊水内颗粒状物质具有促进血小板聚集和血小板破坏的作用，血小板聚集增加促进微血栓的形成。广泛的微血栓形成导致血小板的大量消耗，加重了血小板消耗性减少的程度。（3）激活纤溶系统。羊水还具有强大的纤维蛋白溶解活性。在促进广泛的微血栓形成的同时，引起继发性纤溶的亢进，使羊水栓塞的早期即可有纤溶产物增多(FDP等)。FDP等大量产生使纤溶过程加重，导致机体很快出现凝血功能障碍，血液呈低凝、不凝状态。（4）羊水的机械性栓塞作用羊水微粒物质造成微小血管内机械性栓塞与反射性收缩血管；同时刺激机体产生PGF2、5羟色胺等血管活性物质，使小血管发生痉挛，导致肺血管高压，右心排血受阻，导致循环呼吸的衰竭，出现急性右心衰竭和急性呼吸衰竭，严重时可多系统器官衰竭。这些病理改变将诱发或加重DIC的发生，而DIC的发生也加重呼吸循环衰竭及其他器官的损伤。此外，母体对羊水内的抗原性物质可发生过敏反应，引起过敏性休克也是羊水栓塞时发生DIC的原因。

      绝大多数羊水栓塞DIC发生在分娩期间或分娩瞬间，仅20%出现在分娩过程前或破膜前；部分患者在发病前可能无任何先兆。羊水栓塞的发展极为迅速，突然发生呛咳、呼吸急促与循环衰竭；并很快发生大量阴道出血与全身性出血。25%患者可在发病1h内即不治身亡。此外，有一半的胎儿死亡或发生窘迫。

      2.2  胎盘早剥  妊娠20周以后，正常位置的胎盘在胎儿娩出前从子宫壁剥离则称为胎盘早剥。胎盘早剥可引起出血，有显性出血和隐性出血。前者是胎盘早剥引起的出血冲开胎盘边缘，沿胎膜与子宫壁之间，经子宫颈向阴道流出；后者为出血不能外流，积于子宫腔或胎盘后。隐性出血可导致子宫腔内压力增高，血液易渗入子宫肌层，引起肌纤维分离、断裂甚或变性。

      胎盘早剥时对母体凝血系统的影响有两方面：（1）胎盘剥离处的滋养叶细胞和损伤的蜕膜含有丰富韵TF凝血活酶，释放后进人母体血循环时，可激活外源性凝血系统，促使凝血酶原被激活，使纤溶蛋白原转变成纤维蛋白，导致发生DIC。这一过程使凝血因子大量被消耗，尤以血小板及纤溶蛋白原含量大为减少，导致出血不止。（2）纤维蛋白沉积，激活纤溶系统导致继发性纤溶亢进。一方面致使机体产生大量FDP，另一方面则继续消耗大量的凝血因子。FDP具有抑制纤维蛋白聚合和血小板功能的作用。因此，纤溶亢进加重了凝血障碍导致的出血。应引起重视的是，临床出血的程度与体内凝血功能障碍的程度可能不相平行。因为胎盘早剥的部位及程度不同，可使出血分为显性出血和隐性出血。应以凝血功能监测了解体内凝血功能障碍的程度。轻度凝血功能障碍，出血症状可不明显。如血小板及纤维蛋白原大量被消耗，血液FDP可大量增加，提示体内凝血功能严重障碍。

      胎盘早剥多数都有一定的外因，高血压孕妇占44%，各种外力或跌倒占1.5%～9.4%，或者有烟酒嗜好或吸毒。孕妇年龄较大或脐带过短也易发生胎盘早剥。患者的症状与胎盘早剥的严重程度有关，轻者无症状，只是在分娩后检查胎盘时发现有陈旧的血凝块；80%患者有阴道出血，35%有腹痛和/或腰痛，25%导致早产；严重者发和DIC，阴道与全身出血不止。对胎儿的影响亦与胎盘早剥的严重程度有关，可能有发育迟缓，缺氧窘迫，如胎盘早剥的面太大将引起死胎。

      2.3  死胎滞留  胚胎及胎儿死亡后如不能自然排出则为死胎滞留。死胎滞留宫内可出现纤维蛋白原减少性凝血功能的改变与DIC。死胎滞留并发DIC的原因主要是：（1）妊娠后体内处于高凝状态。（2）变性或坏死的胎盘发生自溶，与羊水一道释放大量的组织因子(TF)或TF样物质，进入母体血循环，通过外源性凝血系统激活凝血过程，发生血管内溶血。（3）死胎组织坏死、自溶，释放一些蛋白分解酶进入母体血液，激活体内凝血系统。死胎引起凝血功能障碍的发生过程大多较为缓慢，一般在胎儿死亡后2～3周即可出现纤维蛋白原的减少，随着滞留时间的延长，纤维蛋白原的消耗程度逐渐加重，因子V、Ⅶ含量下降，血小板数减少，FDP增加，同时，继发性纤溶也加重了体内凝血因子的消耗。

      死胎滞留并发DIC的发生率为1％～2％。如滞留时间超过4周，发病率明显增加，至第5周时可达50%。DIC的发病较为缓慢，开始多为代偿性，然后为慢性或亚急性DIC，暴发型较为少见。

      2.4  妊娠高血压综合征  妊娠高血压综合征发生于妊娠后期，特别是年青孕妇，发病率约为5%，也常并发DIC。国内一组资料，在17例妊娠并发DIC中，妊娠高血压综合征有8例。妊娠高血压综合征时，循环血流量改变，血管痉挛，血液黏稠增加等导致全身组织器官发生缺氧；凝血因子改变也很明显，主要有凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)增高，血小板、纤维蛋白原量的减少，同时体内有抗凝血酶Ⅲ的减少。上述因素导致妊娠高血压综合征时常有慢性DIC的发生，而当合并有胎盘早剥等病理产科因素时，则易诱发急性DIC。妊娠高血压综合征也可造成胎盘血供不足，导致胎盘发生缺氧及胎盘滋养叶的破坏。据报道，妊娠高血压综合征患者体内有大量滋养叶碎片进入，而滋养叶内含有较多的组织凝血活酶，极易激活外源性凝血系统，诱发DIC。也有可能是，胎盘滋养叶的异体抗原进入母体后，发生抗原抗体反应等免疫反应，从而激活凝血系统而诱发DIC。妊娠高血压综合征者的可溶纤维蛋白单体、D二聚体、FDP及纤维蛋白肽A(FPA)等增高，其增高程度与妊娠高血压综合征病情呈正比。提示妊娠高血压综合征患者体内存在凝血过程的激活及纤维蛋白的溶解。子痫是妊娠高血压综合征的严重阶段，可发生在产前、产时及产褥期。子痫患者也常并发DIC，以慢性DIC为主。在子痫患者的胎盘血管及肾小球中发现有纤维蛋白的沉积。胎盘的血液供应常受到影响，使胎盘受到损伤。损伤后的胎盘可释放大量组织凝血活酶物质进入母体血循环，诱发程度不等的血管内凝血过程，亦可诱发伴有严重临床出血的DIC。

      约10%妊娠高血压综合征与子痫患者可发生溶血肝酶升高血小板减少综合征（hemolysis, elevated liver enzyme, low platelet syndrome，HELLP），病死率高达28.6%。其发病原因可能与胎盘血管减少、供血不足有关，导致大量血栓烷、内皮素、血管紧张素与TNFα释放至母体血循环。

      2.5  其它

      2.5.1  妊娠期及产后重症感染  产科重症感染多见于感染性流产、分娩期及产后感染等。重症感染时对凝血系统的影响因素有：（1）细菌产生的毒素和具有促凝活性酶类物质。（2）细菌及细菌形成的抗原抗体复合物。（3）感染引起的中毒、休克等。细菌内毒素可直接激活Ⅸ因子而启动内凝血系统，也可以作用于血小板；损伤血管内皮，致使血管胶原暴露，引起因子Ⅻ被激活；可抑制巨噬细胞的功能，使巨噬细胞不能及时有效地去除循环中被激活的凝血因子及促凝物质。妊娠期及分娩期体内表现出的高凝状态，加上上述诱因的作用，使感染时极易发生DIC。

      2.5.2  流产  流产可分自然流产和人工流产，两者均有并发DIC的可能性，尤其是感染性流产易诱发DIC。感染性流产可导致溶血，使血液中含有磷脂的红细胞素增加，诱发DIC，尤其是大月份的人工流产更易并发DIC。刮宫时所致的组织凝血活酶，通过创面进入母体血循环，其他各种方法的大月份人工流产如高渗盐水引产、高渗尿素液引产，均有可能发生亚急性DIC。以天花粉进行中期妊娠引产，由于天花粉可致胎盘迅速而广泛地发生严重的变性坏死，胎盘及子宫蜕膜含有凝血活酶活性物质，进入母体血循环可激活凝血因子，以致母体血小板数与纤维蛋白原含量减少，引产后其变化才恢复正常，部分患者可发生DIC。

      2.5.3  滋养细胞肿瘤  滋养细胞肿瘤可分为良性葡萄胎、恶性葡萄胎和绒毛膜癌。恶性葡萄胎则可侵入子宫肌层或转移至其他器官，绒毛膜癌是发生恶性变的滋养细胞。发生变性的绒毛易于坏死、脱落，常产生大量TF进入母血，成为导致DIC的直接因素；肿瘤细胞还可以侵犯子宫肌层及血管，破坏血管壁的完整性，使血管内胶原纤维暴露，激活血中凝血因子，也是诱发DIC的一种因素。

      2.5.4  手术  妊娠患者体内存在高凝血倾向，具有发生DIC的基础，而手术则是一种诱因，手术造成的创面组织损伤，血管破坏及出血，会使组织凝血活酶的释放增多，可能会加重各种病理产科具有的诱发DIC的危险。

      3  产科DIC的诊断

      3.1  临床特点  妇产科DIC的临床表现主要有如下特点：（1）以急性型为多见，发展甚为迅猛，也可能与对亚急性型及慢性DIC病例漏诊较多有关。（2）临床表现主要为阴道倾倒性大出血，其他部位的出血相对少见，亦可见注射部位及手术创口渗血不止。（3）临床发现DIC时，其外溢的血液多已不易凝固，提示患者可能已进入消耗性低凝血期。（4）病因较为明确并易于去除，而一旦病因及时得到处理，DIC多可迅速控制，故预后相对较好。

      羊水栓塞、胎盘早剥并发DIC时的出血多为子宫大出血；在羊水栓塞并发DIC时，可能出血症状尚不明显即有呼吸窘迫、休克的发生，成为患者突出的或首发症状，严重病例因重要脏器功能的衰竭而早期死亡，此类患者的临床出血可能被有所掩盖。

      3.2  实验室检查  产科DIC实验室检查应注意下面几个问题：（1）对无明显DIC表现，但存在发生DIC的高危因素有，如妊娠高血压综合征、死胎滞留等患者体内多种凝血因子水平有所增高，可能会掩盖发生DIC后的消耗程度，故前后对照进行动态观察，有利于诊断。（2）对病情危急又高度怀疑DIC的患者，如羊水栓塞等，在实验室结果出来前，应开始DIC的治疗。（3）妇产科的DIC大多为急性或暴发性，对实验室条件不具备或来不及进行常规DIC检查者，应以临床表现为主，结合快速简便的实验室检查进行诊断。如外周血涂片细胞形态学检查，发现破碎红细胞或异型红细胞达到10％或以上，血沉与发病前相比变为正常或减慢，即可诊断。（4）妊娠期虽有凝血功能的异常改变，但分娩后很快会恢复到正常。

      3.3  微循环衰竭及脏器栓塞的检查  血气分析有低氧血症、酸中毒的改变。脏器功能检查可发现相应的功能损害，影像学检查有脏器出血或栓塞的表现，其中B超对胎盘早剥的血肿，X光对肺水肿，CT与MRI对脑血管改变有较高的诊断价值。

      3.4  病理产科的检查  血液沉淀或涂片检查，可找到羊水有形成分等。

      在鉴别诊断中，要与其它病因诱导的DIC鉴别。产科DIC往往以产后大出血为突出表现，但非DIC性产后大出血更为常见，如产程过长或药物（硫酸镁与阿司匹林）导致的子宫收缩乏力，胎盘潴留，宫颈撕裂，子宫破裂等。这些因素与产科DIC的原因可互为因果或相互影响。此外，产妇有各种出血性疾病（血小板减少、血小板无力症、血管性血友病、无纤维蛋白原血症以及其它凝血因子缺乏）时亦可发生产后大出血，应特别引起注意。

      4  治    疗

      产科DIC往往来势凶险，早期诊断与早期治疗极为重要。妊娠并发的DIC常常有较为明确的诱因，及时去除诱因可有效改变DIC的发展过程。因此，特别强调原发疾病的治疗。机体内环境也是诱发和影响DIC的重要因素，应积极加强支持辅助治疗，改善缺氧休克等病理状况。

      4.1  原发病的治疗或诱因的去除  应综合判断每一发生DIC病例的可能诱发因素，确定正确的治疗方案。及时去除诱因加上合理的抗凝治疗常可使DIC得到缓解。对于有或无出血的患者，都应密切监测凝血功能的变化，根据凝血功能改变的程度，选择合适的产科处理措施以去除病因。对产前合并DIC的患者，在病情发展迅速且短期内难以结束分娩者应考虑手术终止妊娠。死胎在体内滞留的时间越长，诱发DIC的可能性越大，根据病情不同，采取清宫或引产术以排出死胎。在死胎排出后，病情即可得到缓解，不必使用抗凝疗法。对胎盘早剥患者，可根据具体情况选择引产或剖腹产术以及时终止妊娠。为减少组织凝血活酶继续进入母体循环，术前应给予破膜处理，使羊水流出以降低子宫容积。如出血严重，可给予子宫切除术。羊水栓塞起病急，来势凶猛。除积极给予全身抢救外，采取果断的产科处理是治疗DIC的关键。发生于胎儿娩出前者，在改善机体内环境的同时，可行剖腹产术或产钳吸引术迅速结束分娩。术中或术后如有严重子宫出血时，应及时考虑作子宫切除术或双侧子宫动脉栓塞术。

      4.2  抗感染及抗休克治疗  感染产生的内毒素是诱发DIC的因素，及时控制感染，减少内毒素的产生直接有利于DIC的治疗，亦可为去除诱因而行手术治疗时创造条件。及时清除感染病灶，并给予大剂量抗生素治疗。

      4.3  抗凝治疗  DIC发生时，早期体内有广泛的血管内凝血及血栓形成，后期可继发纤溶亢进，同时，这两种过程也可能平行交叉发生，导致临床对凝血状态难以明确判断。因此，抗凝治疗应尽量早期进行，以阻止体内广泛发生的凝血过程。对已经形成的血栓抗凝治疗无效。

      肝素是治疗DIC的最主要抗凝药物。从临床来讲，肝素的使用有导致出血的危险，目前已较少使用。肝素的相对分子质量较大，不能通过胎盘，对胎儿影响较小。

      肝素适应证与用量随病情而异。急性羊水栓塞时DIC的发生较急，多在数分钟内出现严重症状，如急性呼吸衰竭、低血压、子宫强烈收缩及昏迷等，应及时给予肝素。首次50 mg；然后再采用连续静脉滴注。低相对分子质量肝素(LMWH)与普通肝素相比较具有较多优点， 近年来已普遍应用于临床，但是否影响胎儿尚待探讨。

      抗凝血酶是体内重要的抗凝因子，日本学者采用静脉输注抗凝血酶治疗急性DIC取得了明显效果。

      4.4  补充凝血因子  DIC时大量凝血因子被消耗，造成消耗性出血。及时补充凝血因子是治疗DIC的重要措施。经验证明，凝血因子的补充不会加重体内凝血过程。多数学者认为，在抗凝治疗的基础上给予适当的凝血因子补充较为适宜。

      4.4.1  新鲜全血、新鲜血浆或新鲜冷冻血浆  有补充血容量的作用，还可以补充被消耗掉的凝血因子，其中如纤维蛋白原的补充尤为重要。最好在有中心静脉压监护下进行补充，以达到有效补给量而又不致发生心肺并发症。库存血液制品的输注，可能会起到与治疗相反的作用，应尽量避免使用。

      4.4.2  纤维蛋白原及冷沉淀物  可在肝素化的前提下予以使用，纤维蛋白原每次4 g，对纠正消耗性低凝血状态有较好疗效。冷沉淀物含有纤维蛋白原和因子Ⅷ，可有效提高血中纤维蛋白原水平。

      4.4.3  血小板  在血小板减少的患者，如血小板低于20×109／L时，常会出现威胁生命的严重出血，应紧急给予输注，每24 h 12 u(单采)，使血小板迅速达到安全水平。

      4.5   抗纤溶疗法  不提倡给产科DIC患者单独使用抗纤维蛋白溶解药物，除非有客观证据表明体内凝血过程完全停止，同时纤溶仍有亢进。

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