福辛普利和氨氯地平对高血压患者血浆NT-proBNP的影响

作者：陈荣花　宋巧凤　王希柱    作者单位：唐山市人民医院心内科，河北 唐山 063000

摘要】 目的：观察福辛普利及氨氯地平降压治疗对高血压左室肥厚（LVH）、舒张功能及血浆氨基末端脑钠素前体（NT-proBNP）浓度的影响。方法：选择高血压病伴LVH及舒张功能不全患者68例，随机分为两组：福辛普利组（34例），氨氯地平组（34例），总疗程6个月。以多普勒超声心动图观察治疗前、后LVH和舒张功能的改变情况。利用酶联免疫法测定治疗前后血浆NT-proBNP的浓度。结果：治疗后福辛普利组室间隔厚度（IVSD）、左室后壁厚度（LVPWD）、左室质量指数（LVMI）及NT-proBNP的浓度均显著低于氨氯地平组（P<0.05）。两组间E/A的比较无显著差异（P>0.05）。结论：福辛普利降低LVH及血浆NT-proBNP的作用强于氨氯地平。血浆NT-proBNP的浓度随着LVH和舒张功能不全的减轻而降低，故测定血浆NT-proBNP的浓度可能是临床评价减轻心室肥厚和改善心舒张功能不全的敏感指标之一。

【关键词】  肥大　左心室　舒张功能不全　利钠肽　脑　福辛普利　氨氯地平

　　Impact of fosinopril and amlodipine on the concentration of plasma NT-proBNP in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction

　　CHEN Ronghua,SONG Qiaofeng,WANG Xizhu

　　Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009,18(6):568

　　Abstract：Objective:To observe the impacts of fosinopril and amlodipine on left ventricular hypertrophy，diastolic function and concentration of plasma NT-proBNP.Methods:The 68 patients with hypertensive left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction were chosen，and randomly divided into two groups：Fosinopril group and amlodipine  group，with a total course of treatment for 6 months.The changes in the left ventricular hypertrophy and diastolic function detected by  Doppler echocardiography before and after treatment.The concentrations of plasma NT-proBNP before and after treatment were assayed using ELISA method.Results:The levels of IVSD，LVPWD，LVMI and NT-proBNP of fosinopril  group were lower than those of amlodipine treatment group(P<0.05 all).There was no statistical difference in the E/A value between two groups (P>0.05).Conclusion:The effects of fosinopril on decrease LVH and plasma  NT-proBNP   concentrations are stronger than those of amlodipine in patients with  LVH and diastolic dysfunction;It can be deduced that the concentration of plasma NT-proBNP is a sensitive index for evaluating its clinical effects.

　　Key words：Hypertrophy，left ventricular;Diastolic dysfunction；Natriuretic peptide， brain；Fosinopril；Amlodipine    　　研究证实左室肥厚是高血压病独立的心血管事件危险因素[1，2]。临床治疗高血压的目的不仅在于降低血压，更重要的是保护靶器官的功能，延缓和逆转左心室肥厚是降压治疗的重要目标之一。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能逆转左心室肥厚(LVH)，在国内外已有较多报道[3]。大型临床试验证明钙离子拮抗剂（CCB）亦有逆转左室肥厚的作用。大量研究报道氨基末端脑钠素前体(NT-proBNP)在高血压病特别是伴有左室肥厚及舒张功能不全的患者中明显升高。故我们选用福辛普利（商品名：蒙诺，中美上海施贵宝制药有限公司生产）和苯磺酸氨氯地平（商品名：络活喜，辉瑞制药有限公司），观察两种药物对左室肥厚、舒张功能以及血浆NT-proBNP的影响。

  　  1  资料与方法

　　1.1  一般资料    　　选择2005年1月至2006年10月唐山市人民医院心内科收治的高血压病伴左室肥厚及舒张功能不全者68例，纳入标准：（1）均符合2004年WHO／ISH高血压治疗指南的诊断标准；（2）根据Maisel等使用的诊断标准[4]，多普勒超声心动图检查的左室质量指数(LVMI)男性≥125g／m2，女性≥110 g／m2，为左室肥厚诊断标准；（3）根据二尖瓣血流多普勒参数有以下表现之一者[5]①E／A<1(<55岁)或<0.8(>55岁)，左心室舒张早期充盈减速时间(EDT) >240 ms；②E／A>1.5，EDT<150 ms；左室射血分数（LVEF）均>50％，不伴收缩性心力衰竭，为舒张功能不全诊断标准。病例排除条件：（1）继发性高血压病；（2）糖尿病；（3）并发严重肝、肾功能不全；（4）其他器质性心肺疾患。

　　1.2  方法

　　1.2.1  超声心动图检查：采用Philips SONOS-5500型超声心动图仪。用M-型超声测量左室舒张末内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVSD)和左室后壁厚度(LVPWD)。用单平面改良Simpson氏法测定左室射血分数(LVEF)。按Devereux等[6]校正公式计算左室重量(LVM)及左室质量指数（LVMI）。     　　根据多普勒血流频谱测量二尖瓣瓣尖舒张早期最大血流速度(E)、晚期最大血流速度(A)，计算比值E/A。所有参数均取呼气相连续3个心动周期测量值的平均值。LVMI=LVM／BSA，体表面积（BSA）＝0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529， LVM(g)=0.8[1.04 (IVSD+LVPWD+LVEDD)3- LVEDD3]+ 0.6

　　1.2.2  血样采集及血浆NT-proBNP的测定：入选者平卧30min后从肘正中静脉采血5ml，立即放入含有EDTA-Na2的试管中，4℃储存，于1 h内以2000 r/min离心15 min。取血浆置-70℃冰箱保存备用。血浆NT-proBNP浓度用酶联免疫法测定。

　　1.2.3  药物干预：病例组患者按就诊顺序被随机分为两组，福辛普利组34例，服药方法为10mg，1次/d；苯磺酸氨氯地平组34例，服药方法为5mg，每日1次，总疗程6个月。治疗期间如血压2周内正常，不再服用其他降压药，2周后如血压控制不良，剂量加倍，如血压仍不满意，加服氢氯噻嗪12.5～25mg，1次/d。如果联合利尿剂血压仍不能达标，为避免加用其他药物影响观察结果，并从医学伦理学角度考虑，让患者退出试验。福辛普利组有30例完成实验，4例退出实验，其中3例因联合利尿剂血压仍不能降至正常，另1例因出现急性心肌梗塞。苯磺酸氨氯地平组共有29例完成实验，5例退出实验，其中4例因联合利尿剂血压仍不能降至正常，退出实验，1例失访。治疗结束测定血浆NT-proBNP浓度，并行多普勒超声心动图检查。

　　1.3  统计学处理

  　  采用SPSS13.0统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料比较用x2检验，两组计量资料比较及两组间治疗效果比较采用t检验，两变量的相关性用皮尔逊相关分析法，P<0.05为差异有显著性。

　　2  结  果

　　2.1  两组治疗前、后血压的比较

　　治疗前两组血压无显著差异（P>0.05）。治疗后两组收缩压及舒张压均显著下降（P均<0.01），降至正常水平，且两组间无显著差异（P>0.05），见表1。说明两种药物降压作用相当。表1  高血压两组患者治疗前后各临床指标的比较（略）注：与治疗前比较﹡P<0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与氨氯地平组比较△P<0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001。    　　2.2  两组治疗前、后超声指标的比较    　　治疗前两组IVSD、LVPWD及LVMI、E/A差异均无显著性（P均>0.05）。治疗后两组IVSD、LVPWD及LVMI较治疗前明显减小，E/A明显程式高（P均<0.05），且福辛普利组IVSD、LVPWD及LVMI下降均显著低于氨氯地平组（P均<0.05）；但两组的LVEDD及E/A差异均无显著性（P均>0.05）。见表1。表明福辛普利逆转左室肥厚较氨氯地平强，但其改善舒张功能的作用不大于氨氯地平。

　　2.3  两组治疗前、后NT-proBNP浓度的比较    　　治疗前两组NT-proBNP浓度差异无显著性（P>0.05）；治疗后氨氯地平组NT-proBNP浓度显著下降（P<0.05），福辛普利组NT-proBNP浓度非常显著下降（P<0.001），且显著于氨氯地平组（P<0.001）。见表1。

　　2.4  治疗后病例组NT-proBNP浓度与临床指标的相关性分析    　　Person相关分析表明NT-proBNP与收缩压成正相关（r=0.352，P<0.01）；NT-proBNP与IVSD、LVPWD、LVMI均成高度正相关（r=0.365，0.343，0.827，P均<0.001）；NT-proBNP与E/A成高度负相关（r=-0.716，P<0.001）；其中与LVMI及E/A的相关性最强。见表2。表2  氨基末端脑钠素前体（NT-proBNP）与临床指标的相关性分析（略）    　　3  讨  论    　　血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可逆转左室肥厚，这在国内外已有较多报道[7，8]。一些动物试验显示此作用似乎与它们对血压的影响无关[9]。ACEI具有多方面的药理作用，主要包括：（1）作用于循环及组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使血管紧张素 （Ang ）减少；（2）减少去甲肾上腺素释放；（3）减少内皮素形成；（4）增加缓激肽及扩血管的前列环素的形成；（5）减少醛固酮的分泌，使钠潴留减少。从而发挥以下作用：（1）降低血压；（2）逆转LVH，使阻力血管中层/管腔径比值减小，从而减少高血压的心肌细胞过度增生及肥厚，减少或防止高血压病靶器官的损害。福辛普利是含次磷酸基团的ACEI，它与ACE结合较牢固，作用较强、较持久。福辛普利具有从肝、肾双重排泄的特点，每次给药能维持平稳的24h降压效应[10]。大型临床试验证明钙离子拮抗剂（CCB）亦有逆转LVH的作用，考虑其机制为：（1）扩张阻力血管，降低左室后负荷，从而减轻LVH；（2）通过减少细胞内钙水平阻断AngII致心肌肥厚的作用，使LVH减轻；（3）减轻血液粘滞度和红细胞聚集反应；（4）阻止钙离子内流，减轻肌浆网钙离子的超载，使钙离子泵功能恢复。    　　Anan[11]等人的研究认为，赖诺普利治疗半年后能显著逆转LVH，BNP水平明显下降。Nishikimi[12]等人的研究表明，对恶性高血压伴LVH及轻度舒张功能不全的患者进行降压治疗后，能观察到BNP水平下降和LVH被逆转，且BNP下降可以反映LVH 逆转程度。国外文献报道血浆BNP浓度与LVMI有很强的相关性，并随着LVH的逆转血浆BNP也呈下降趋势[13，14]。本试验观察发现福辛普利组治疗后IVSD、LVPWD、LVMI、NT-proBNP明显降低，E/A升高，氨氯地平组亦见到相同结果，说明两种药物均能逆转LVH，改善舒张功能，与上述研究结果一致；但两者相比，福辛普利组治疗后IVSD、LVPWD、LVMI均低于氨氯地平组（P<0.05），表明福辛普利作用较氨氯地平更强。FOAM研究（福辛普利和氨氯地平比较）、ELVERA研究（赖诺普利和氨氯地平比较）证实ACEI与CCB逆转LVH的作用无差别，本试验与以上报道不符，可能由于两种药物改善LVH的机制不同，CCB发挥作用的时间较长，而本研究仅仅观察了6个月，可能氨氯地平在逆转LVH方面的作用尚未完全显示，故可通过延长观察时间进一步证实。福辛普利组治疗后E/A 升至0.89±0.15，与氨氯地平组比较，无统计学意义（P>0.05），说明福辛普利改善舒张功能的作用不强于氨氯地平。    　　本研究NT-proBNP与收缩压成正相关性，与舒张压无相关性，提示高血压引起LVH的过程中，收缩压的作用比舒张压要强。这与Bouthier[15]、Brahimi[16]等人的研究结果一致。NT-proBNP与LVMI、E/A则呈显著正、负相关。提示NT-proBNP浓度可能是临床判断降压疗效，逆转LVH和改善舒张功能不全的有用指标。

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