26例慢性粒细胞白血病的临床分析

作者:黄卫红

 【关键词】  慢性粒细胞白血病;治疗;羟基脲;α

       【摘要】  目的：结合病历分析各种治疗慢性粒细胞白血病（CML）药物的特点，寻找适合基层医院应用的治疗方法。方法：本组CML病人26人，男18例，女8例，根据国内采用的诊断标准明确诊断，分别应用羟基脲,马利兰,甲异靛及合用α干扰素治疗。结果：应用羟基脲治疗的患者中10例达血液学完全缓解，4例部分缓解，1例未缓解；应用马利兰治疗的有3例达到血液学完全缓解，2例部分缓解，1例未缓解；应用甲异靛治疗的2人均达部分缓解；加用α干扰素治疗的3人生存期3~10年。结论:今后在CML病人的治疗中，应以达到细胞遗传学缓解为治疗目标，在目前基层医院条件下，首选干扰素加化学药物治疗。

    【关键词】  慢性粒细胞白血病;治疗;羟基脲;α干扰素

       Clinical Analyse on Treating 26 Chronic Myelogenous Leukemia

    HUANG Weihong

    Internal Department,Beijing Yanhua Phoenix Hospital, Beijing, 102425, China

    【ABSTRACT】  Objective:To analyze the medicament features for  treating all kinds of chronic myelogenous leukemia (CML), and seeks the therapeutic methods suitable for primary hospitals.Methods: 26 patients with CML are selected, among which 18 are male and 8 are female.According to the domestic diagnosis standard, the patients are treated by using hydroxyurea, myleran, meisoindigo and combined with αinterferon. Results: Among the patients treated by hydroxyurea，10 patients get hematological complete remission, 4 patients get partial remission, 1 patient doesnt get remission; 3 patients treated by using myleran obtain hematological complete remission, 2 patients are partial remission, and 1 patient doesnt get remission; 2 patients treated by meisoindigo all get partial remission; the lifetime of the three patients treated by adding αinterferon is 3~10 years.Conclusion: In the therapy for CML patients, cytogenetics remission will be treating target. According to the condition of primary hospitals, αinterferon combined with chemical medicines will be the preferred method in curing CML.

    【KEY WORDS】  CML; Therapay; Hydroxyurea; αinterferon

    慢性粒细胞白血病（CML）是累及造血系统干细胞系的恶性肿瘤疾病，其临床表现大多数病例起病缓慢，病程较长，发病年龄在21～40岁的人数最多。CML发病率占所有白血病的20％，其自然临床过程可以分为慢性期（2～6年），急变期（3～6月）以及两期之间的加速期（1～15年）三个阶段。自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗，体重减轻，脾脏肿大，少数病人有出血倾向。现对我院自1970～2002年间的26例慢粒白血病进行如下分析。

    1  资料与方法

    11  一般资料

    本组26例患者，男18例，女8例；年龄平均42岁（24～75岁）。仅一例患者发病前有明确的苯中毒病史，其余患者均无高热、感染及确切的毒物质接触史。

    12  临床表现

    121  症状及体征

    脾肿大达左肋下1～20cm不等，肝肿大达右肋下05～5cm不等，多数为2～3cm。腹股沟及腋下淋巴结局部肿大为米粒到黄豆粒大小，见表1。

122  骨髓象及血象

    末梢血白细胞中中性粒细胞占80％～92％，血片中可见原始粒细胞占5％～9％。骨髓象示增生极度活跃，粒系增生活跃,巨核细胞数增加，见表2、3。

    13  诊断标准[1]表1  26例慢粒的临床表现(1)Ph染色体阴性，有以下前四项中的三项加第五项可以诊断。

    ①脾大。

    ②外周血：白细胞计数持续升高>30×109／L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10％，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ 型）<5％～10％。

    ③骨髓象：增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ 型）<10％。

    ④中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低。

    ⑤能排除类白血病反应、慢性粒单核白血病（CMML）或其他类型的骨髓增生异常综合征（MDS）、其他类型的骨髓增殖性疾病。

    (2)Ph染色体阳性并有以下任何一项者可诊断。

    ①外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10％，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ 型）<5％～10％。

    ②骨髓粒系高度增生，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ 型）<10％。

    14   治疗方法

    141  有26例患者应用羟基脲治疗，诱导剂量为每天2～4g，分三次口服，待白细胞下降到20×109／L时减量，连续服药至完全缓解，缓解后仍用羟基脲维持，维持剂量为05～1g/d，维持治疗6个月，每月复诊。

    142  有13例患者应用马利兰治疗，诱导剂量为4～8mg/d，维持剂量为2mg/d。

    143  有4例患者应用甲异靛治疗, 诱导剂量为75～150mg/d，维持剂量为25～125mg/d。

    144  有7例患者应用羟基脲治疗达到血液学完全缓解，用α干扰素300万国际单位，一周两次至三次维持治疗一年至一年半以上。表2  26例慢粒的血象检查表3  白细胞分类

　　2  治疗结果

    21  疗效标准

    ①血液学完全缓解：

    临床：无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。

    血象：血红蛋白>100g/L，白细胞总数<10×109／L，分类无幼稚细胞，血小板100×109／L～400×109／L。

    骨髓象：正常。

    ②部分缓解：临床表现、血象、骨髓象三项中有一或二项未达到完全缓解标准。

    ③未缓解：临床表现、血象、骨髓象三项中均未达完全缓解标准及无效者。

    22  应用羟基脲治疗的患者中有10例达血液学完全缓解，4例部分缓解，1例未缓解。达到血液学完全缓解的时间为10～80d。治疗后脾脏缩小，无出血倾向及贫血症状。有8例患者在完全缓解后2～3年出现急变，住院后应用高三尖杉酯碱2～4mg/d，阿糖胞苷150～250mg/d，分两次静脉滴注治疗，7d为一个疗程，其中有6例患者在30～60d达到血液学完全缓解，缓解后仍用羟基脲维持；另有2例患者因出血死亡。

    23  应用马利兰治疗的有3例达到血液学完全缓解，2例部分缓解，1例未缓解。其后2~3年这些患者陆续发生急变，应用HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）方案治疗，高三尖杉酯碱2～4mg/d，阿糖胞苷150～250mg/d，治疗7d，或应用HOAP（高三尖杉酯碱+长春新碱+阿糖胞苷+强的松）方案治疗，长春新碱2mg第一天，强的松20～40mg/d，余两种药剂量同上，治疗7d，其中有3例达部分缓解，生存期12~42个月。

24  应用甲异靛治疗的2人均达部分缓解，3年后有一例发生急变，应用HOAP方案（同上）化疗，因合并感染去世。

    25  加用α干扰素治疗的3人生存期长，有一人生存10年未发生急变，其余2人存活3~5年。

    3  讨论

    本组患者应用治疗方法较多，病例数较少，不宜做药物间的疗效对比，仅对临床结果进行总结分析。

    马利兰是一种烷化剂，作用于早期祖细胞，在体内的代谢产物排出体外速度较慢，因而，在治疗10～14d后白细胞数开始下降，如有骨髓抑制，持续时间也较长。常规用药4～8mg／d，用药后自觉症状如无力、盗汗、低烧可消失，外周血幼稚粒细胞减少，血小板数恢复正常，脾脏症状最后消失，骨髓可恢复正常，部分病例粒系稍增多，达到完全缓解或部分缓解。继续用2mg／d或2mg／qod维持治疗，并定期观察血象，以免骨髓抑制。马利兰治疗的缓解率为84％，中位生存期为36个月，5年生存率20％，但不能根除Ph染色体。常见的副作用有皮肤色素沉着，躯干、面部及手的皮肤尤为明显，还有乏力、恶心、呕吐、体重下降、停经、睾丸萎缩、间质性肺纤维化，萎缩性支气管炎等。

    羟基脲是一种周期特异性药物，能抑制DNA合成，对快速细胞分裂作用迅速，对消灭原始粒细胞疗效明显，能迅速降低白细胞数。常规用药2～4g／d，白细胞数下降后开始减量，直至达到完全缓解，以后用05～10g／d维持，治疗后先有症状改善，随后白细胞数下降，脾脏缩小，降白细胞数的速度明显比马利兰快，但获得缓解的持续时间短，故对白细胞数明显增高的慢粒应首选羟基脲。羟基脲治疗的缓解率高，中位生存期为47个月，5年生存率40％，但也不能诱导细胞遗传学缓解，不能提高存活率。它的副作用少，对骨髓抑制少，没有发生肺纤维化者，但有些患者可出现皮肤丘疹，骨髓细胞巨幼变，大红细胞增多，月经量多、秃发等。临床应用时，外周血白细胞波动大，维持剂量难以把握。

    甲异靛是我国自行研制开发的新型抗肿瘤药物，主要对瘤细胞DNA的生物合成有明显的抑制作用，通过对白血病细胞的损伤而达到治疗效果。临床用于治疗CML的总体有效率达95％[2]，但同样不能获得遗传学缓解。常规用药为75～150mg／d，分三次口服，连续服用60d或在治疗后白细胞数下降至4×109／L时停药。用药后患者自觉症状减轻至消失，脾脏缩小，血色素上升，白细胞数下降，血小板数正常。甲异靛治疗的中位生存期为43个月，5年生存率38％，与单独应用羟基脲治疗相比差异无显著性[3]。其主要副作用为不同程度的骨关节疼痛，骨髓抑制作用轻微。

    80年代以来α干扰素已广泛应用于临床。α干扰素是一个天然的细胞因子，有抗病毒，抗增殖，免疫调节及诱导分化作用。临床应用多采用肌肉注射或皮下注射，剂量为2×106～5×106U／m2。α干扰素的副作用常有发热、畏寒、流感样症状、头疼等，持续数日至两周，严重者可有持续无力、食欲不佳、体重下降等，大约10％的患者在α干扰素治疗4~20个月期间产生抗α干扰素抗体，影响疗效，应调整治疗。研究认为[4] α干扰素的停用指征是： 治疗半年以上未达临床缓解； 治疗12个月时Ph染色体阴性细胞小于35％； 2年后Ph染色体阴性细胞小于65%或未达到细胞遗传学缓解； 无细胞遗传学反应； 定量PCR方法检测微小残留病无消失。有报道[5]α干扰素治疗后Ph染色体转阴，使病人病情稳定在缓解期，不向急变发展，获得长期生存。在诱导治疗阶段，单独应用α干扰素往往难以诱导缓解，加用羟基脲可使缓解率达81％，且羟基脲维持剂量小，易于把握维持量[6]。α干扰素加阿糖胞苷可以使95％的慢粒患者达到血液学完全缓解[7]，其中30％Ph染色体消失，但毒性反应明显，如恶心、呕吐、粘膜炎和血小板减少等，甚至有生命危险，因此应在权衡毒性和疗效后，再决定是否加用阿糖胞苷。目前认为α干扰素适用于低危、慢性早期的患者，而α干扰素联合小剂量化学治疗适用于中、高危患者，以及单一应用α干扰素治疗6个月无遗传学反应的患者。α干扰素治疗4～6个月后Ph染色体下降30％～50％，完全转阴至少需要12个月，故应用α干扰素的疗程应在1年以上。

 慢粒是较常见的白血病，是由于多能干细胞及其定向祖细胞过度增生和分化成熟的不平衡而造成，病理特征是因第9与第22位染色体易位[t（9∶22）]形成的Ph染色体，该染色体易位产生的BCR/ABL融合基因表达的具有高酪氨酸激酶活性的融合蛋白是慢粒发生的分子基础，它能结合或激活细胞内多种信号相关的分子，为造血细胞的恶性转化必要而充分的条件。90%的CML病人骨髓细胞中存在Ph染色体。目前CML的主要致病因素可能有病毒感染、放射、化学毒物或药物、遗传素质等；此外免疫功能的缺陷可以导致已形成的癌细胞不能及时被消灭，反而得到生长。

    慢粒的治疗方法多样，近来，有关慢粒的治疗进展较快。传统治疗的目的在于取得血液学缓解，延长慢性期，目前已转为要取得细胞遗传学甚至分子水平的完全缓解。异基因干细胞移植能够根除Ph染色体克隆细胞而治愈，但绝大多数患者因缺乏HLA匹配的供者以及治疗费用昂贵而难以接受异基因干细胞移植，所以寻找合适药物治疗方案一直是临床医生关注的问题。

    近年来开发的基因靶向治疗药物格列卫（甲磺酸伊马替尼）是特异性治疗慢粒的药物，它是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以特异性结合BCR/ABL蛋白TK催化区，竞争性阻止TK与ATP结合，特异性结合TK的激活环防止自我磷酸化与TK底物的磷酸化，以降低TK活性导致BCR/ABL阳性细胞生长停滞或凋亡。单用格列卫剂量一般为300～600mg/d，口服4～12周，剂量与疗效正相关。 临床实验显示[8]，格列卫可使95％的慢粒慢性期患者获得完全血液学缓解，60％获得细胞遗传学缓解，其中41％为完全缓解。对加速期慢粒患者，69％获得血液学缓解，其中34％获得完全血液学缓解；24％获得细胞遗传学缓解，其中17％为完全缓解；对急变期慢粒患者29％获得血液学缓解，其中7％获得完全血液学缓解；16％获得细胞遗传学缓解，其中7％为完全缓解。格列卫治疗的主要不良反应为恶心、呕吐、局限性水肿、肌肉痉挛、腹泻、腹痛、皮炎、头痛、四肢关节痛、体重增加，经治疗都可以控制。格列卫与传统的化学治疗药物几乎都有协同作用，如α干扰素，羟基脲，阿糖胞苷等，联合用药可以克服耐药，提高治疗效果，降低治疗费用，延长生存期，格列卫口服使用方便，副作用轻，较安全，疗效好，可以达到细胞遗传学完全缓解，在慢性期应用效果更佳。但临床应用时间尚短，其远期疗效尚需观察，且价格昂贵。

    综上所述，在治疗慢性粒细胞白血病时，应以细胞遗传学缓解作为指标，及时调整药物治疗方案。虽然格列卫是特异性治疗药物，但广泛应用于临床仍需时间检验，目前治疗首选干扰素加化学药物，既可以达到细胞遗传学缓解，又有丰富的临床经验，且价格可以接受。

    参考文献

    1  张之南主编.血液病诊断及疗效标准[M].第二版.北京：科学出版社,1998.219223

    2  甲异靛Ⅲ期临床试验协作组.甲异靛治疗慢性粒细胞白血病Ⅲ期临床观察[J].中华血液学杂志,1997,18（2）:6972

    3  刘兵城，王一，郝长来,等.慢性粒细胞白血病远期疗效观察[J].中华血液学杂志,2001,22（2）:6163

    4  孟凡义.慢性粒细胞白血病的治疗[J].新医学,2004,35（7）:392393

    5  杜庆锋.干扰素治疗慢性粒细胞白血病的现状及进展[J].中华血液学杂志,2000,23（2）:9193

    6  潘怀富，张善辉.干扰素联合羟基脲治疗慢性粒细胞白血病[J].浙江中西医结合杂志,2003,13（1）:32

    7  马晓霞，卫菊，王椿.慢性粒细胞白血病治疗指南[J].世界临床药物,2004,25（8）:465469

    8  印彤.慢性粒细胞白血病的治疗进展[J].国外医学输血及血液学分册,2004,27（4）:349351

    (北京燕化凤凰医院星城分院内科,北京 102425）