伴有自身免疫性溶血性贫血及纯红系再生障碍性贫血的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

作者：王福旭,张学军,潘崚,乔淑凯,郭晓玲,董作仁    作者单位：河北医科大学第二医院血液科，石家庄 050000

【摘要】  血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是一种外周T细胞淋巴瘤，常合并自身免疫现象，如免疫相关性血细胞减少症，是NHL中的少见类型。为了研究AITL的临床特征，病理表现和有效的治疗方法，对1例37岁男性患者进行了血常规检查、骨髓检测、单个核细胞的流式细胞术检测、Coombs试验、血清学检测、CT和免疫组织化学测定等。结果查明，患者有广泛淋巴结肿大、肝脾肿大，颈部淋巴结活检表明为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；患者重度贫血，网织红细胞降低，Coombs实验阳性，骨髓红系增生低下，提示并发温抗体型自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和纯红系再生障碍性贫血（PRCA）；经过CHOPE方案化疗后，合并的AIHA和PRCA以及AITL浸润症状均消失。结论：成功地确诊了合并有AIHA和PRCA的AITL，淋巴结活检和骨髓检测意义大，CHOPE化疗方案对此种AITL有一定治疗效果。

【关键词】  血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

    Angioimmunoblastic Tcell Lymphoma with Autoimmune Hemolytic Anemia and Pure Red Cell Aplasia

    WANG FuXu, ZHANG XueJun, PAN Ling, QIAO ShuKai, GUO XiaoLing, DONG ZuoRen.

    Department of Hematology, The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, 050000, China

    Abstract    Angioimmunoblastic Tcell lymphoma (AILT) is a peripheral Tcell lymphoma often complicated autoimmune phenomena such as autoimmune cytopenia, and is a truly rare type of NHL. In order to investigate the clinical features, pathological manifestation of this lymphoma, and to explore its therapy protocol, a  37years old  patient with AILT  was  investigated. The routine blood examination, bone marrow smear, lymphonodus biopsy, Coombs test, flow cytometry for bone marrow mononuclear cells, serological test, immunochemistry method etc were performed for this patient. The results showed that the systemic lymphadenectasis and hepatosplenomegaly were seen in patient,  the cervical lymphonode biopsy revealed AITL.   The hematoglobin level and number of reticulocytes were very low. Coombs  test was positive. Simultaneously, the bone marrow aspirate revealed erythroid aplasia. The warm type autoimmune hemolytic anemia (AIHA) and pure red cell aplasia (PRCA) were coexisted. After one course of chemotherapy with CHOPE,     infiltration sign  of AITL patient with AIHA  and PRCA   disappeared. In conclusion,  the AITL patient complicated with AIHA and PRCA was successfully diagnosed, the lymphonode biopsy and bone marrow smear showed more significant, the chemotherapy protocol of CHOPE can give some effect to cure such angioimmunoblastic T cell  lymphoma.

    Key words    angioimmunoblastic Tcell lymphoma；warm autoimmune hemolytic anemia；pure red cell aplasia

    J Exp Hematol 2007; 15(4):862-865

    血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic Tcell lymphoma, AITL）是一种外周T细胞淋巴瘤，在所有淋巴系统恶性肿瘤中发生率不到1％，属NHL中的少见类型。典型的临床特征为发热、皮疹、全身淋巴结和肝脾肿大。主要病理表现为淋巴结结构破坏、免疫母细胞弥漫增生性浸润、高内皮细胞细静脉增多以及滤泡树突细胞增生。几乎所有病例均出现TCR基因重排，少部分病例出现IgH基因重排。多数病例EBV阳性。在AITL患者自身免疫异常的发生率高。2006年2月我院收治1例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者，同时并发温抗体型自身免疫性溶血性贫血和纯红系再生障碍性贫血。此种淋巴瘤少见，为提高对此病并发免疫异常的认识，现将此例报道如下。

     材料和方法

    病人一般临床资料

    患者男性，37岁，农民，因发热、咳嗽伴进行性苍白乏力1周入院。1周前无诱因出现发热，体温最高为39.5℃，伴刺激性咳嗽，无咳痰。干咳后常有呕吐，为胃内容物，影响进食。随后自觉乏力、面色苍白，活动后心慌气短。查体：重度贫血貌，皮肤黏膜无出血点及瘀斑，皮肤及巩膜轻度黄染。双侧耳前、颈部、颌下、腋窝、腹股沟可触及大小不等肿大的淋巴结，大如蚕豆，小如黄豆。双侧扁桃体Ⅱ度肿大。胸骨无压痛，心肺未见异常，肝脏肋下可及， 脾脏肋下5 cm。

    临床检测

    对病人进行了血常规和骨髓检测、骨髓单个核细胞的流式细胞术检测、Coombs试验、血清学检测、CT及B超检查、胃镜和淋巴结病理检查及免疫组织化学测定。

    中国实验血液学杂志  J Exp Hematol 2007; 15(4)伴有AIHA和PRCA的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤结    果

    血常规和骨髓检测

    血常规检查显示，Hb 59 g/L，WBC 7.6×109/L，Plt 362×109/L，Ret 0.2%。骨髓检测显示，有核细胞增生活跃，粒系各期均见，以中晚期细胞为主，嗜酸性粒细胞易见；红系有核细胞显著减少，其中早幼红细胞0.5%，中幼红细胞1％，晚幼红细胞3％，成熟RBC大小不一；浆细胞易见；巨核细胞15个；涂片尾端可见组织细胞样淋巴细胞增多，该细胞体积大，边缘不清，核染色质细致，核仁大，1-3个，胞浆量丰富，染灰蓝色，部分胞浆内可见颗粒及空泡。外周血可检出幼粒细胞及组织细胞样淋巴细胞。

    骨髓单个核细胞流式细胞术检测

    以CD45设门，淋巴细胞占骨髓有核细胞比例约30％，其免疫表型为CD19、CD20阴性，CD2  95.17％、  CD3  81.93％、CD5  81.50％、CD7  92.15％、CD10  43.5%。

    Coombs试验和血清学检测

    Coombs试验：IgG++,IgM+,C3+。自身抗体系列均阴性。乙型肝炎、丙型肝炎病毒、HIV、单纯疱疹病毒、EB病毒、CMV病毒、流行性出血热病毒抗体均阴性。嗜异性凝集试验阴性。连续3次血培养阴性。免疫球蛋白：多克隆免疫球蛋白增加，分别为IgG 34.8 g/L,IgA 5.09 g/L,IgM 2.95 g/L。

    胸腹CT及腹部B超检查

    胸腹部CT示右肺上叶后段近水平裂处胸膜下可见一小结节，腋窝可见多发淋巴瘤肿大，肝脏及脾脏增大；余未见异常。腹部超声：肝脾肿大，胆囊内有淤积物，胰腺、腹膜后未见占位性病变。

    胃镜检查和淋巴结病理检查

    胃镜检查未见明显异常。淋巴结病理诊断为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（图A,B,C）。

    免疫组织化学测定

    免疫组织化学检测结果为CD45Ro+++（图D）,LCA+++（图E）,CD3++（图F）,CD68+-++（图G）,CD20部分细胞+（图H）。    根据以上资料，诊断为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL），合并温抗体型自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和纯红系再生障碍性贫血(PRCA)。

    患者入院后立即取颈部淋巴结送病理检查，此前病人持续高热，贫血迅速加重，血红细胞最低为29 g/L。虽经大剂量甲基强的松龙冲击治疗，正、反向血型不能测定，只能输注洗涤O型红细胞。加用环磷酰胺和足叶乙甙后自身免疫性溶血才得到控制，血型确定为O型。复查骨髓显示，有核红细胞比例明显增加。继续输注红细胞等支持治疗之后，贫血好转。病理报告确诊后，给予CHOPE方案化疗1个疗程，体温降至正常，淋巴结及脾脏肿大消失，Coombs试验转阴。停止化疗3周后再次出现发热、咳嗽、淋巴结肝脾肿大，骨髓伴有明显“干抽”，骨髓病理提示淋巴瘤细胞浸润，并有骨髓纤维化，粒红比例增高。Coombs试验又为阳性。随后又予MOAP方案化疗1个疗程，结束化疗3周后再次出现上述症状，患者自动出院。

    讨    论

    血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）属于外周T细胞淋巴瘤，最早在上世纪70年代就有描述，临床特征为起病急，类似炎症，如发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血和高γ球蛋白血症。曾经有多种命名，如免疫母细胞淋巴结病（immunoblastic lympha denopathy）、血管免疫母细胞淋巴结病伴有异常蛋白血症（angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia）以及淋巴肉芽肿病X(lymphogrannulomatosis X)，在1988年的Kiel和2001年的WHO淋巴瘤分型中，均被命名为AITL。

    AITL的淋巴结组织学特征为多型性浸润细胞部分破坏，淋巴结正常结构，特别是副皮质区。通常仍保存淋巴窦结构，但淋巴结周围组织已有淋巴瘤细胞浸润。AITL的淋巴结病理改变可分为3种类型：Ⅰ型，约占20％，仍然保留了淋巴结滤泡结构，其内含有高可塑性B淋巴细胞滤泡，套区发育差，界限不清，易于与其它正常淋巴滤泡区分开来。与增大的副皮质区一样，内有多型性细胞浸润，如淋巴细胞、转化的大淋巴母细胞、浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，偶有多核的RS细胞，并且具有显著的血管增生。Ⅱ型，约占30％，淋巴滤泡正常结构消失，少数无功能滤泡外面向心状排列着滤泡树突状细胞。在部分病例，滤泡树突细胞浸润增殖到滤泡外。残存的淋巴结结构改变与Ⅰ型相同。Ⅲ型，约占50％，淋巴结结构完全被破坏，B细胞淋巴滤泡消失。多数病例滤泡树突细胞呈无序状增生，伴有更加显著的血管增生和与Ⅰ、Ⅱ型相同的细胞浸润。约半数病例中，增生的血管周围聚集着形态不规则，体积中等至较大，胞浆清楚或呈灰白色的淋巴样细胞。在个别病例，随着病情进展，组织学改变由Ⅰ型变化为Ⅲ型，说明Ⅲ型为进展期AITL特征。少数病例的组织学改变不特异，需要与反应性淋巴结病、多中心起源的Castleman病、弥漫大B细胞淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤鉴别。

    在AITL患者，受侵犯淋巴结的病理改变是最主要的诊断依据。此外，淋巴瘤细胞也可以浸润到骨髓、脾脏、肝脏、皮肤和肺等结外组织，但是结外表现往往不典型。

    早期认识的AITL免疫表型特征包括：滤泡间CD3＋T细胞增多，多数为CD3＋CD4＋T细胞；在残存的滤泡中心以及套区中有CD20＋和CD79＋的B细胞；在滤泡间，体积较大的转化淋巴母细胞和RS样细胞也是CD20＋和CD79＋。具有AITL典型特征的滤泡树突细胞免疫表型为CD21、CD23或CD35阳性。最近研究发现，AITL细胞异常表达CD10。在正常淋巴组织，CD10限制性表达于前体B细胞和滤泡中心B细胞。在AITL患者，CD10＋T细胞比例从Ⅱ型的5％到Ⅲ型的30％不等。淋巴结外的肿瘤性T细胞同样表达CD10，因而有助于AITL的诊断。

    从免疫功能方面看，与其它反应性淋巴结炎和外周T细胞淋巴瘤相比，AITL病人处于持续的免疫活化状态，如可溶性IL2受体、CD30、CD8升高，TNFα，淋巴毒素、IL1β、IL2、IL4、IL6、IL13、γIFN水平升高。T细胞活化标志，包括CD134、CXCR3、CD69的表达也升高。这说明Th1分化是AITL的特征。也有报道认为AITL淋巴结及外周T细胞具有明显的功能缺陷，如循环中T细胞绝对值减少，CD4/CD8比例倒置，体外对PHA凝集素反应缺陷。

    EBV感染与AITL高度相关，发生率占AITL的95％，明显高于正常淋巴结和其它外周T细胞淋巴瘤。目前的研究证实，EBV感染的细胞为B淋巴细胞，这些细胞多位于滤泡中心区，有淋巴母细胞样和RS样两种。现在认为，EBV感染并非AITL的发病机制，可能是在AITL免疫缺陷基础上继发的。

    克隆性分析证实，AITL患者存在克隆性T细胞，是一种T淋巴细胞肿瘤。个别AITL患者出现B淋巴细胞克隆性增殖，认为是继发EBV感染后出现的EBV阳性B淋巴细胞增殖。

    AITL患者bcl6水平都有升高，但未发现明确相关的染色体易位。

    临床表现，AITL的发病年龄较大，多在60-70岁，中位发病年龄59-64岁，男女之间的发病率无明显差异。亚洲人的发病率可能更高。AITL多有B症状（68％-85％），淋巴结肿大（94％-97％），脾肿大（70%-73％），肝肿大（52％-72％），皮疹（48％-58％），多关节炎（18％），腹水（23％-37％）。AITL患者多有贫血（40％-57％），偶有全血细胞减少（20％），还有高丙种球蛋白血症（50％-83％），部分患者出现自身抗体（66％-77％），如Coombs 试验阳性，骨髓浸润的发生率达45％。AITL伴有多种自身免疫现象，如AIHA，血管炎、多关节炎，类风湿关节炎及自身免疫性甲状腺疾病。

    从预后看，AITL患者的平均生存期36个月，5年生存率30％-35％，多数患者死于感染。报道的治疗方案有CHOP、CVP、VAP等，CR率50％［1］。

    本病例从淋巴结病理结构看，属于AITLⅡ型，其淋巴滤泡正常结构消失，向心状排列的滤泡树突细胞，并有显著的血管增生。从免疫表型看，其CD3阳性，CD45Ro阳性，CD20部分细胞阳性，并且骨髓浸润淋巴细胞CD10阳性。从临床表现上看，患者发热、贫血、肝脾淋巴结肿大及自身免疫现象，即AIHA合并PRCA。从预后看，患者对化疗尚敏感，但是很快复发，提示本病例为高度进展性AITL。

    关于AIHA合并PRCA，除了系统性红斑狼疮及丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、微小B19病毒感染外，几种血液系统恶性肿瘤亦可并发免疫相关性血细胞减少症（如AIHA、PRCA、ITP等），其中最常见的是慢性淋巴细胞白血病。据文献报道，132例CLL/SLL患者，连续观察12.5年，AIHA的发生率为4.5%，ITP的发生率为3.8%，PRCA的发生率为0.8%［2］。此外，淋巴瘤、MDS也可以并发免疫相关性血细胞减少症，但是血液系统疾病同时并发AIHA和PRCA是一种很少见的情况。

    1981年，日本学者Mannoji［3］ 报道1例血管免疫母细胞淋巴结病同时并发AIHA和PRCA。以后，陆续有滤泡型淋巴瘤［4，5］、弥漫性大B细胞淋巴瘤［6，7］、脾淋巴瘤［8］同时并发AIHA和PRCA的报道。1999年，Ohno等［9］报道1例5q－综合症的MDS患者出现AIHA和类似于PRCA的骨髓红系增生不良。

    有研究认为，在AIHA合并PRCA的病人，介导两种疾病的抗体不同，前者为非补体依赖性IgG抗体，后者为补体依赖性IgG抗体［10］。

    本病例合并温抗体型AIHA和PRCA，诊断明确，确实属少见，本病例提高了我们对淋巴瘤并发免疫异常，进而引起免疫相关性血细胞减少的认识。

【参考文献】1Dogan A, Attygalle AD, Kyriakou C. Angioimmunoblastic Tcell lymphoma. Br J Haematol, 2003; 121: 681-691

2Kyasa MJ, Parrish RS, Schichman SA, et al. Autoimmune cytopenia does not predict poor prognosis in chronic lymphocytic leu kemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Hematol, 2003; 74: 1-8

3Mannoji M, Shimoda M, Koresawa S, et al. A case of angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia associated with autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia with special references to its pathogenesis. Rinsho Ketsueki, 1981; 22: 1751-1758

4Suzuki A, Takahashi T, Taniguchi A, et al. Pure red cell aplasia associated with nonHodgkin′s lymphoma and hemolytic anemia. Jpn J Clin Oncol, 1991; 21: 384-387

5Nakashima Y, Abe Y, Ohtsuka R, et al. Follicular lymphoma complicated with autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia. Rinsho Ketsueki, 2004; 45: 1208-1210

6Toyota S, Nakamura N, Dan K. Coexistence of pure red cell aplasia and autoimmune hemolytic anemia occurring during remission of malignant lymphoma. Rinsho Ketsueki, 2002; 43: 493-495

7Katayama H, Takeuchi M, Yoshino T, et al. EpsteinBarr virus associated diffuse large Bcell lymphoma complicated by autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia. Leuk Lymphoma, 2001; 42: 539-542

8Zeidman A, Fradin Z, Barac Y, et al. Splenic lymphoma presenting as warm autoimmune hemolytic anemia associated with pure red cell aplasia. Vox Sang, 2000; 78: 126-129

9Ohno T, Hishizawa M, Sugiyama T, et al. The 5q syndrome associated with marked erythroid hypoplasia and Coombs test positive hemolysis. Rinsho Ketsueki, 1999; 40: 499-504

10Mangan KF, Besa EC, Shadduck RK, et al. Demonstration of two distinct antibodies in autoimmune hemolytic anemia with reticulocytopenia and red cell aplasia. Exp Hematol, 1984; 12: 788-793