亚砷酸联合维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

作者:白晓川,马云,宋国庆

作者单位：宁夏医学院附属医院血液科，银川750004

  【摘要】  　　为对比观察亚砷酸联合维甲酸双诱导与单药诱导或化疗治疗初治急性早幼粒细胞白血病(APL)的临床疗效、不良反应，选择1989年1月～2006年10月我科收治初治APL患者91例，剔除10例因放弃治疗或治疗前突发颅内出血死亡病例，81例患者按不同治疗方案分为双诱导组16例；亚砷酸组14例；维甲酸组43例；化疗组8例，以常规用药方法治疗4周以上。比较各组完全缓解率、早期死亡和不良反应发生情况。结果，双诱导及亚砷酸治疗病例100%完全缓解，无1例早期死亡;维甲酸治疗病例完全缓解占83.7%，4例早期死亡。化疗组仅3例缓解，占37.5%，4例早期死亡。前3组缓解率均显著高于化疗组(P＜0.01或P＜0.05)；而双诱导及亚砷酸治疗组早期死亡病例显著少于化疗组(P＜0.05)。用药至缓解平均时间双诱导组明显短于维甲酸组(P＜0.05)。治疗中凝血指标异常平均纠正时间双诱导组明显短于维甲酸组(P＜0.05)。双诱导组患者治疗期间肝功异常较为明显。双诱导治疗、亚砷酸或维甲酸单药治疗对APL疗效均显著；化疗效果最差。双诱导治疗方案，患者肝功损害明显。

【关键词】  急性早幼粒细胞白血病　亚砷酸　维甲酸

　　自20世纪80年代末全反式维甲酸(ATRA)用于临床以来，使急性早幼粒细胞白血病(APL)的近期疗效及预后显著改善。而砷制剂尤其是亚砷酸(As2O3)的问世使大多数APL患者的病情得以缓解及长期生存。但仍有少数病人治疗前或治疗早期并发凝血异常而死亡。为探讨提高APL疗效的方法，近3年来我们应用亚砷酸联合全反式维甲酸双诱导治疗APL患者16例，取得满意疗效。现将联合治疗效果与单药治疗及化疗治疗效果对比分析如下。

　　1临床资料

　　1.1临床资料1989年1月～2006年10月我科共收治初治APL患者91例，诊断均符合“血液病诊断及疗效标准”［1］。部分病例行免疫学及染色体检查确诊。男44例，女47例，年龄14～68岁，平均30.4岁，14岁～者16例(17.6%)，20～50岁68例(74.7%)，≥50岁7例(7.7%)。M3a65例(71.4%)，M3b23例(25.3%)，M3V3例(3.3%)。并发凝血指标异常38例(41.8%)，主要表现为凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)延长，纤维蛋白原(Fbg)降低，3P试验阳性，D-二聚体及纤维蛋白降解产物增高。其中纤溶亢进10例(11.0%)，弥散性血管内凝血18例(19.8%)。17例高WBC病例中凝血异常12例(70.6%)，10例因放弃治疗或治疗前突发颅内出血死亡，余81例按不同治疗方法分组。

　　1.2分组及治疗方法81例患者按不同治疗方法分为4组:双诱导组(亚砷酸加维甲酸)16例，亚砷酸10mg/d，静滴，同时口服ATRA 30～40mg/d，直至完全缓解。亚砷酸组14例，亚砷酸10mg/d，静滴，直至完全缓解，2个月未缓解改用化疗。维甲酸组43例，ATRA30～90mg/d，分次口服，直至完全缓解，2个月血象无好转改用化疗。化疗组8例，HOAP、COAP、HA、DA等方案联合化疗；各组性别、年龄、临床表现、实验室指标、辅助治疗等差异无统计学意义。治疗过程中根据实验室检查给予补充血小板、新鲜血浆、抗纤溶、丹参、小剂量肝素静滴抗凝等治疗。治疗1周内死亡者列为早期死亡。白细胞升高时加用羟基脲、糖皮质激素，同时给对症止痛、保肝等治疗。亚砷酸加维甲酸组及亚砷酸组诱导缓解后定期以亚砷酸、联合化疗、ATRA交替巩固治疗；维甲酸及化疗组诱导缓解后定期以联合化疗、ATRA交替巩固治疗。

　　1.3疗效评定标准参照文献［1］。

　　1.4统计学方法采用SPSS 11.5统计软件进行数据分析。计数资料用χ2检验，计量资料用t检验。P＜0.05为差异有统计学。

　　2结果

　　2.1各组患者治疗效果比较(表1)

　　表1各组患者治疗结果比较（略）

　　与化疗组比较*P＜0.05；与双诱导组§P＜0.05

　维甲酸组用药1周内4例死于颅内出血，余39例CR36例，占92.3%，总缓解率83.7%。3例未缓解患者改用联合化疗或放弃治疗。经连续校正卡方检验或费歇尔精确概率检验法行统计学分析，双诱导组、亚砷酸组及维甲酸组三组间缓解率差异无统计学意义(P＞0.05)，但均显著高于化疗组(P＜0.05)，而早期死亡病例明显少于化疗组(P＜0.05)。双诱导组6例凝血指标异常者分别于用药2～13d内恢复正常，平均(6.83±4.02)d。亚砷酸组6例凝血指标异常在用药4～15d内恢复正常，平均(7.17±4.07)d，维甲酸组16例凝血指标异常者在治疗3～32d内恢复正常，平均(13.75±7.42)d，两组凝血功能指标恢复正常时间差异有统计学意义(t=2.147,P＜0.05)，其余各组比较差异无统计学意义。用药至缓解平均时间双诱导组最短，亚砷酸组次之，维甲酸组最长，经统计学分析，双诱导组与维甲酸组差异有统计学意义(t=2.611,P＜0.05)，其余各组比较差异无统计学意义。　　　　2.2不良反应亚砷酸组多数病例有食欲减退、恶心、呕吐、手足麻木、肝酶增高、白细胞减少等；维甲酸组常见皮肤、口唇干燥，皮疹、皮肤角化，头痛、肌肉痛，恶心、呕吐、肝酶增高，发热、咳嗽，白细胞升高,1例发生口腔、消化道溃疡，1例发生阴囊溃疡，1例下肢深静脉血栓，1例心包积液。双诱导组除有上述不良反应外，用药10～30d均因明显肝功能损害而停用维甲酸或亚砷酸，改用单药诱导并护肝治疗，肝功渐正常。化疗组均有骨髓抑制及消化道反应，2例并发DIC、颅内出血死亡，2例并感染性休克死亡。

　　3讨论    　　维甲酸及亚砷酸的先后应用，使急性早幼粒细胞白血病的近期疗效及预后大为改观，作为初治病例的治疗方案已取代联合化疗。其中ATRA缓解率约为90%，亚砷酸缓解率约为88%［2］。研究认为,ATRA与白血病细胞上的维甲酸受体(RAR)相互作用后影响了白血病细胞的自我更新、增殖和分化的平衡，诱导早幼粒细胞分化成熟。As2O3对APL细胞具有剂量依赖性诱导细胞凋亡和部分分化的双重效应。As2O3联合ATRA具有协同促分化作用，没有交叉耐药性，可促进相互之间的敏感性［3］。有报道，两者合用缓解率为95.2%～100%［4-5］。我们的观察显示，维甲酸治疗组除去早期死亡病例，完全缓解率92.3%，总缓解率83.7%，与文献接近。双诱导组及亚砷酸治疗组完全缓解率均为100%，略高于维甲酸组，与文献报道相符；且用药至缓解时间相对较短，治疗后凝血指标异常能较快纠正，无早期死亡病例。其原因可能为：①双诱导用药的协同促分化、促凋亡作用能更快发挥疗效。②双诱导组及亚砷酸组多数病例经染色体检查有t(15;17)，使APL的诊断更为确切。③以注射途径给药的亚砷酸发挥作用较口服给药的维甲酸更快。④促分化与促凋亡的双诱导治疗进一步减少了APL细胞释放促凝物质，使凝血异常更快纠正，使患者处于凝血异常高风险状态的时间缩短，从而降低治疗早期死亡率。⑤恰当的辅助支持治疗如丹参、小剂量肝素、抗纤溶药、输注血小板血浆等，使凝血异常在较短时间内得到纠正，减少了因颅内出血而导致的早期死亡病例。但双诱导用药易发生肝功损害而难以坚持双药治疗，与文献不符［4-5］。总之，双诱导治疗方案可进一步提高急性早幼粒细胞白血病的近期疗效，缩短治疗时间，降低早期死亡率，但治疗中须密切注意肝功能损害等不良反应。综合评价疗效及不良反应，双诱导方案是否优于亚砷酸或维甲酸单药治疗尚需临床进一步总结观察。

【参考文献】  　　［1］张之南.血液病诊断及疗效标准［M］.第2版.北京：科学技术出版社，1998.168.

　　［2］黄梓伦.急性早幼粒细胞白血病治疗现状［J］.广东医学，2004，25(8)：869-871.

　　［3］Gianni M,Koken MHM,Chelbi-Alix MK,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenicresistant NB4 cells［J］.Blood,1998,91:4300-4310.

［4］冯雅青，贺永春，李跃，等.全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察［J］.临床血液学杂志，2004，17(5)：294.

　　［5］赵耀中，李洪强，李大鹏，等.三氧化二砷联合全反式维甲酸疗急性早幼粒细胞白血病的初步观察［J］.中华血液学杂志，2003，24(1)：32-34.