炎性肠病生物治疗的现状

炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组累及消化道的非特异性炎性疾病，包括克罗恩病(Crohn disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)o IBD的病理生理过程与多方面因素相关包括固有和调节免疫细胞、肠内血管系统、肠戮膜免疫调节机制和细胞因子。随着以英夫利昔单抗(infliximab,IFX)为代表的抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-a,TNF-a)生物制剂的应用，IBD的治疗发生了显著的变化。现以IFX为重点谈谈IBD生物治疗的疗效及安全性。

一、生物制剂的应用实现了IBD治疗的日标—豁膜愈合IBD治疗若能达到“黍占膜愈合”，则可以大大减少疾病的复发，从而间接降低疾病致残率，提高生活质量，这也是多年来药理学家、医生以及患者追求的治疗目标。生物制剂的问世，使这一目标获得了实现。

1.CD;IFX应用于CD治疗至今已有15年。1997年第1项IFX治疗CD的短期对照试验提示，108例CD患者随机接受不同剂量(5,10和20 mg/kg)IFX和安慰剂的一次性治疗，2周时，以CDAI(CD activity index)减少超过70分为临床反应标准，61%的IFX治疗组患者有效，而安慰剂组仅有17%有效;27%的IFX治疗组患者达到临床缓解(CDAI小于150分)，安慰剂组仅4%达到缓解;以12周为观察终点，24%的IFX治疗组患者可以达到临床缓解，但仅有8%的安慰剂组患者达到临床缓解。这一结果确立了IFX在CD治疗中的地位。著名的ACCENT I试验证实，IPX维持治疗的有效性，IFX组的患者每隔8周接受IFX 5 mg/kg或10 mg/kg的治疗，其持续临床缓解率是安慰剂组的2.7倍另ACCENT II试验以首次使用IFX后54周为观察终点，按疗程规律使用IPX较单次使用IFX在CD.}I缓解和豁膜愈合方面效果更好，手术率和住院率更低，并且相关抗体形成的比例更低3随着IFX在临床上更为广泛的应用，有关IFX的远期疗效(疗程超过1年)的研究数据亦明显增多。近期报道的单中心队列研究中，614例CD患者分别接受间隔治疗(353例)和疗程规律治疗(每隔8周接受1次IFX治疗，最大剂量为10 mg/kg)，结果表明，89.1%的患者对IFX初始治疗有效，其中48.1%为部分有效，41%为完全有效;在55个月的随访中，347例(63.4%)IFX治疗患者持续临床有效，其中，237例患者仍持续接受IFX治疗以控制疾病活动度，110例患者在6.2个月时已达到缓解，随后停止IFX治疗dal该研究同时表明，相较于对IFX初始治疗无效的患者67.2%(4S/67)的住院率，IFX治疗组长期住院率(42.3%)明显降低，尤其以疗程规律治疗为著(25.7%)}IFX治疗后长期的手术率亦有显著减低。欧洲关于IFX治疗难治性和屡管性CD的两项研究中，亦同样表明IFX治疗的有效性(匈牙利:46.0%和米兰:31.30。

IFX在中国已应用5年，虽然没有大样本的对照研究，但也显示了其提高CD患者勃膜愈合率的卓越疗效。袁洁珊等对7例CD患者IFX治疗前后进行勃膜愈合评估，平均内镜复查时间为用药后24周，平均用药5次，内镜下可见溃疡变浅变小，溃疡瘫痕形成，黍占膜质地(黍占膜充血水肿及炎性假息肉)明显改善，治疗后简化内镜评分标准(SES-CD)(3.21士2.89)较治疗前((5.86士3.02)明显下降-2.i;C:继IFX应用于CD的治疗8年后.开始将其应用于UC的治疗。至今已有很多研究表明，应用IFX可以有效降低UC的并发症发生率和手术率经典的Rutgeerta研究中，364例轻症和重症LC患者被随机分配到IFX治疗组和安慰剂组，IFX组患者在。2.2.6周及往后每隔8周接受IFX(5 mg/kg或10 mg/kg)治疗;结果显示，8周时，5 mg/kg组,I0 mg/kg组及安慰剂组患者的有效率分别为64%,69%及29%,3组间的差异一直持续到30周的观察终点，分别为25.6%,35.8%和10.6%}}}。该研究将随访期延为54周，观察不同剂量IFX治疗组的临床缓解率相近，分别为44%和45 0Io;而安慰剂组的临床缓解率仅有20%;显T工FX治疗组获得茹膜愈合较安慰剂组明显，同时每日激素用量也较安慰剂组明显减少书‘。在重症UC患者中，IFX可以有效推迟结肠切除术的时间，降低手术率。Jarnerot等9~的随机双盲对照试验中，45例患者，以死亡和结肠切除术为研究终点;;3个月时，安慰剂组患者需行结肠切除术的比例是IFX治疗组的4.9倍(95%CI;1.4一17.0)。

安慰剂组中即使未行手术，亦无临床明显缓解或镜下缓解。虽然IFX应用于UC治疗的时间相对较短，但已显示了其在UC治疗中能起到在短期内降低中度至重度LC患者手术率的效果。江学良的研究显>1s,13例皮质激素抵抗型中至重度活动期UC患者用IFX治疗8周后(分别0,2,6周注射IFX,6周后予小剂量硫P}}P}吟和美沙拉凑维持治疗),8例可以达到临床完全缓解，4例为有效，仅有1例无效;肠镜下达到茹膜愈合7例，部分缓解5例，无变化1例;提示IFX对激素抵抗型UC患者起效快，短期内可以症状改善或缓解，并促进肠戮膜愈合

二、生物制剂降低了IBD的手术复发率尽管当前IBD有多种治疗方法，但西方的统计学资料表明，仍有30%}40%的UC患者和70%-80%的CD患者最终需要接受手术治疗〔u-}z7。近年的研究表明，约有80%的CD患者术后20年出现临床复发，约有50%的患者需要接受再次手术治疗.CDAI评分可以用于评估CD的活动程度，但对于术后复发的评价其敏感性和准确性较低即使患者CDAI分数高，但可以完全没有临床症状〔.5Rutgeer-ts等}}s;提出，根据肠镜下表现溃疡数口、大小等特点对患者术后复发情况进行评估和分类。Regueiro等的随机双盲对照试验表明，IFX可以有效减低CD患者回结肠切除术后的复发率，24例术后患者随机分别接受IFX和安慰剂治疗工FX组(11例)是5 mg/kg标准化3程疗法，且每8周接受维持量治疗;以1年为研究终点，镜下复发率IFX组为9.1%r，而安慰剂组则高达84.6%;根据CDAI评分.IFX组复发率。，安慰机组则为38.5%。

实验结果表明，IFX治疗或将成为CD术后维待治疗的手段。有学者推荐，对于CD术后高危复发患者，应使用IFX治疗}s7。但生物制剂对CD术后复发率的影响，仍有待大宗研究证实Vleta分析显示，IFX的治疗并不会增加感染相关并发症的发生率，但术前IFX治疗的患者血栓事件、回肠储袋并发症、败血症和吻合口屡等并发症的发生率是升高的，另外，IFX治疗组患者的术后住院率较低。通常，接受IFX治疗的IBD患者疾病程度多较重，且大多对其他药物治疗效果欠佳。当然，IBD患者术后并发症的发生率除不能排除可能与1FX治疗相关外，与患者的疾病严重程度应该相关所以，生物制剂对术后并发症的影响仍需要更多的大样本研究来证实丫、生物制剂治疗IBD的安全性和不良反应IFX的不良反应包括感染、输液反应、迟发型过敏反应、自身抗体和药物性狼疮等。在评价生物制剂安全性和不良反应发生率时，不仅需要与安慰剂组进行比较，更有意义的是与所谓的替代疗法(alternative treatment)即免疫抑制剂(硫哩pr.吟,6一疏基漂吟或甲胺蝶吟)组别比较;与后者的比较可以为临床药物的选择提供一些有益的线索和证据Gri,j alva等回顾分析了1988-2007年问多家医学中心的IBD数据，对使用生物制剂或其他治疗方法的患者进行配对研究，共有2323对IBD患者;分析显示，生物制剂并不增加严重感染的发生率(HR=1.13,95%G1.0.85-1.50)_加拿大的研究表明，不列颠哥伦比亚省2001-2006年间发生了10 662例IBD患者使用IFX和其他免疫抑制剂导致菌血症的情况，使用IFX时发生率为7.4(3.3}19.3)/下一人/年使用其他免疫抑制剂者为3.8(2.1-6.2)/千人/年，差异没有统计学意义(P>0.05).比利时Gasthuisberg大学医院回顾分析了1994-2008年间的IBD患者资料，结果提示严重不良反应发生率、感染率、恶性肿瘤发生率和死亡率在工FX组和对照组中没有差异一期目前主要有3个针对CD的班期临床试验(,ACCENT I,ACCENTII和SONIC)，对于LC主要有2个IQ期临床试验(ACT I和ACT II)。Lichtenstein等抖综合分析了这5个临床试验的数据，比较生物制剂组和安慰剂组的感染、严重感染、肿瘤的发生率;分析结果表明，对于5个试验中所有的IBD患者，生物制剂组与安慰剂组(对于soNlc研究，安慰剂组指的是使用传统免疫抑制剂)总体的感染和恶性肿瘤的发生率并没有明显升高;有X0.1%的UC患者在研究期间至少发生1次感染，虽然其中安慰剂组只有36.370，差异具有统计学意义(P<0.05);如果按照“每百人/年”这个单位来比较，则无论是IBD总体，还是单独统计UC或CD患者，两组之间差异均没有统计学意义(P>0.05)以上临床试验，除了SONIC试验是将IFX与免疫抑制剂组比较之外，其余4个试验都是将IFX与安慰剂组比较。

SOXIC研究对中重度CD患者采用随机、双盲方法比较IFX单药、硫哩嚓吟单药、IFX加硫哩嘿吟联合治疗这3组的治疗安全性，结果显示，50周时3组不良反应(所有不良反应发生率、感染和严重感染等)没有差异z}在肿瘤发生率上，以上5个临床试验生物制剂组共有11例在试验期问检出恶性肿瘤，对照组则仅有2例zz由于IFX的广-泛应用，对于骨髓抑制等罕见的不良反应应该引起重视。国外有文献报道，患者使用IFX后可以在短期内出现全血_细胞减少并巨需要输血治疗za。美国r.D.a亦有警告.IFX有导致白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及全血细胞减少的风险.IFX的骨髓抑制作用以白细胞减少和血小板减少最为常见，亦有贫血和全血细胞减少骨髓抑制的机制仍未十分清楚，日前认为，T细胞起一定的作用，通过Fac/Fac相互作用、或阻山中性粒细胞前体成熟导致白细胞减少同时，IF'X亦可干扰骨髓中的造血微环境抑制造血细胞的分化和成熟，另外，IFX还可能诱导抗中性粒细胞抗体、抗粒细胞抗体和抗血小板抗体生成，造成粒细胞和血小板在外周消耗增加;zs i IFX的远期不良反应可以通过前瞻性随访调查来弥补默克公司从2008年开始对IFX(商品名:类克)使用者进行一项名为RElVIission的长期随访，共有4465例慢性炎性疾病患者(CD、类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎)人组这项研究，目前公布的严重不良反应者为2%例占6.6G/o。

另一项名为THE 1T的前瞻性随访研究在2010年2月23日截止点之前共人组6273例患者，其中3420例使用过类克，2853例从未使用过类克;日前的结果显T,CD患者发生严重感染的危险因素依次为中重度病程活动度(HR=2.24)、麻药镇痛剂(HR=I.98)、使用泼尼松(HR=1.57)和使用类克(HR=1.43，以上4项危险因素都具有统计学意义。值得注意的是，虽然类克的使用一定程度上增加了严重感染的发生率，但并未增加死亡率。另外，总体输液反应的发生率为2.8%30'-TFX治疗TBD尤其是CD，取得了可喜的治疗效果，代表了最前沿的研究成果，受益于IFX治疗的IBD患者日益增多。但目前各研究者所报道的临床研究观察时间和使用的剂量不一致，疗效也不尽相同需要更多大样本、多中心的随机对照试验进一步观察。此外，应用IFX所带来的不良反应也逐渐增多，应该引起临床医师的足够重视

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