布加综合征与肝癌

布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)是由肝静脉流出道阻塞所引起的一组异质性的症候群，阻塞部位可发生于从肝小静脉(hepatic vein,HV)到肝后段下腔静脉(inferiorcava,IVC)至右心房人口处的任何部位，同时排除由心脏疾病引起的肝静脉流出道阻塞及肝窦阻塞综合征.BCS多见于中国、日本、印度、尼泊尔、南非等;在我国，则以黄淮流域为主，如河南、河北、江苏、山东、安徽等地原发性B CS主要包括两种形式:原发性肝静脉血栓形成和下腔静脉膜性阻塞(membranous obstruction of the inferior~cava,MOVC)[4]。在欧美国家中，BCS的主要病因为骨髓增殖性肿瘤等导致凝血功能紊乱的疾病，多以肝静脉血栓形成为主[[S];而在中国，骨髓增殖性肿瘤很少见[[6];阻塞的形式以MOV C更为常见。当前，介人和外科手术的普遍应用使B CS的症状得到了有效的控制。而B CS患者在随访期间常并发肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,H C C)，使患者的生存质量降低、生存时间缩短。众所周知，乙型肝炎和丙型肝炎病毒慢性感染及酒精性肝炎导致的肝硬化是引起HCC的最主要病因.而BCS，尤其是MOVC作为HCC发病的危险因素常被忽视。本文旨在提升医生对B CS合并HCC的诊疗现状的认识，重点论述B CS合并HCC的发病率及早期的筛查与诊断。

一、BCS合并HCC的发病率

B CS合并HCC的发病率在不同的地区有所差异。Okuda等发现156例日本B CS患者中，11例(7.1%)合并HCC，其中10例(6.4%)HCC发生在原发性BCS的基础上，1例是由HCC所致的IVC癌栓引起的继发性BCSo Moucari等[[9]报道的97例法国B CS患者中11例并发HCC,其中9例为工VC阻塞，其余2例为HV阻塞，单因素分析显示IVC阻塞与HCC的发生有强相关性。Kew等发现131例南非MOV C患者中，57例(占43.5%)合并HCC。在印度，54例MOVC中合并HCC者有6例(占11.1%);在尼泊尔，150例MOVC中合并HCC者有7例(占4.7%)}tz},在韩国，98例MOVC中合并HCC者有23例(占23.5%)。Gwon等的研究显示MOV C患者的1,5年HCC累积发病率分别是7.3%,13.5%，这与乙型肝炎和丙型肝炎性肝硬化相关的HCC的发病率类似[7,13]。我国学者马秀现等报道的1800例B CS患者中20例(占1.1%)合并HCC，远低于国外的发病率。邹文卫等在排除肝炎、肝硬化病史后，发现169例BCS患者中，有9例(占4.4%)并发HCC。虽然B CS合并HCC的发病率在文献中各有不同，但这些研究都充分强调二者间的内在联系，BCS作为HCC发生的危险因素不容忽视。

二、BCS合并HCC的发病机制

BCS合并HCC的发病机制尚未明确，但目前学者认为可分为以下两个方面:1.原发性BCS导致HCC:非病毒性肝炎的B CS患者由于IVC和(或)HV狭窄或闭塞导致肝脏处于长期淤血状态，使有害代谢产物不能及时清除，局部慢性缺血缺氧，引起肝细胞坏死，受损的肝细胞由纤维组织及再生结节代替，形成肝纤维化和肝硬化，在此基础上最终形成HCC00}。但也有学者认为在B CS患者的病程进展中，癌变并非在某个特定的时段发生，在肝淤血、肝纤维化、肝硬化一系列病理生理过程中都伴随着肝细胞再生和DNA合成增加，癌变可以发生在此过程中的任何时间[16]。日本学者Okud〕等和Matsui对B CS合并HCC患者进行活组织检查或者尸体解剖时发现非癌组织的病理学结果显示除了肝硬化外，还有肝淤血及肝纤维化，证实了这一观点。此外，有研究表明B CS合并HCC患者中乙型肝炎病毒感染率低于总体肝癌患者的感染率圈。所以乙型肝炎病毒可能不是B CS患者肝癌形成的主要因素，但肝炎病毒及其他致癌因素可以成为HCC形成的另一诱因，而且BCS所致的肝淤血状态增加了其易感性。2.HCC导致继发性BCS:HCC易在静脉系统形成转移性癌栓;当HCC邻近第二肝门时可直接压迫HV或肝段IVC;靠近HV和肝段IVC的HCC亦可直接侵犯静脉血管，破坏血管壁，从而使胶原和基底膜暴露，激发血栓形成Ual以上原因均可导致肝静脉流出道受阻，引起继发性BCS，但其中较为常见的是癌栓的形成。戚跃勇等报道的42例BCS合并HCC的患者中，36例(占85.7%)有下腔静脉癌栓。此外，HCC患者在行TACE术后亦可并发B CS，考虑由于病灶栓塞后水肿压迫IVC所致，加上受压后血流缓慢，术后患者制动等更易诱发血栓形成.

三、临床特征在原发性B CS导致HCC患者中，早期以B CS的表现为主。由于大的肝静脉侧支循环的建立，15%一20%的B CS可以无症状。多数患者都经历数月甚至数年的J漫性过程，引起腹痛，腹水，肝脏肿大，下肢水肿等经典的临床表现，甚至黄疽，腹壁静脉曲张，胃肠道出血，肝性脑病等严重症状，血清中转氨酶及碱性磷酸酶可正常或增加，白蛋白、胆红素、凝血因子可表现正常或异常[fiat。在B CS长期的病程中，部分患者发生HCC后，会出现纳差、乏力、消瘦、肝痛、腹部包块、肝脏不规则肿大等临床表现，多数患者亦可无此表现，仅在对B CS复查时，由影像学检查提示肝实质内占位性病变或甲胎蛋白(AFP)异常增高。在HCC导致继发性B CS的患者中，早期以HCC的表现为主。随着HCC进展，部分患者可在随访的过程发现BCS，根据患者症状出现的缓急，临床可分为急性和慢性，前者病程多在1-2个月以内，腹痛、腹胀突然发生，随即出现肝脏肿大和大量腹水，伴有不同程度的肝脏功能损害，重症患者常出现休克或肝功能衰竭，部分患者可自然缓解转为J漫性BCS;后者病程为数月或数年，症状和体征缓慢出现，开始感上腹部不适或腹胀，随后逐渐出现肝脏肿大、腹水、黄疽，病程长者可有脾脏肿大、食管胃底静脉曲张、甚至呕血、黑便.

四、诊断及筛查BCS及HCC病程进展缓慢，早期诊断较困难。除根据临床表现外，影像学检查在疾病的诊断中起着重要作用，其可以全面、准确地显示工VC及HV阻塞部位、程度，是否合并血栓及癌灶的位置、大小等，这也是制定正确治疗方案的前提。常用的影像检查方法有彩色多普勒超声、CT、磁共振成像(MRI)及DSA。彩色多普勒超声显像检查对B CS的诊断率可达87.5%，是诊断和随访的首选方法[zal。经超声造影后，小肝癌的彩色血流信号检出率可达97%lzsl。增强CT扫描不仅能准确反映肝内血流动力学变化，而且在静脉期可显示IVC内癌栓，同时，强化特点能反映肝癌的血供，有利于病灶的检出。MRI梯度回波采集成像技术可区分栓子是癌组织还是血块，是诊断腔静脉内癌栓最好的方法[26]。血管造影一直被认为是诊断B CS的金标准，而且肝动脉造影也是进行HCC介人治疗的主要依据，但其无法判断BCS病变是陈旧性还是新鲜血栓。不同的影像学方法相互印证更有利于BCS合并HCC的确诊。HCC易与B CS所致的良性肝细胞再生结节混淆。Oliveira等报道2例B CS患者由于将良性结节误诊为HCC而行肝移植。因此，良险结节与HCC的鉴别诊断至关重要。增强CT扫描显示，良性结节在动脉期呈高度增强且均匀一致，门静脉期无洗脱o Zhang等利用增强超声对比良性结节与HCC的恶性结节时发现，绝大多数(21/23,91%)的良胜结节为多发，而恶性结节(9/9,100%)为单发;良胜结节病灶的直径显著小于恶性结节;HCC患者动脉期病灶多为整体高增强，门静脉期及延迟期均为低增强，呈“快进决出”模式;而良性结节动脉期多为中央离心型快速增强，门静脉期及延迟期多为整体高增强，呈“快进慢出”模式。血清AFP是原发性肝癌比较有特异性的标志物，对于HCC筛查、诊断及预后都有重要的意义。良吐结节患者中的AFP常处于正常水平，且在随访期间影像学特点没有变化[z9[;B CS合并HCC的患者血清AFP水平明显高于单纯性BCS患者。研究显示正常AFP值的上限设为15 ng/m1,HCC诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等指标最高o Tremolda等[3U]指出，将AFP与超声联合用于筛查HCC结节的灵敏度可达100%,比单用超声检查的灵敏度提高5%一10%。为了能早期诊断出B CS中合并HCC的患者，针对伴有肝结节的B CS患者可按如下流程进行筛查(图1)[9,32]

五、治疗B CS合并HCC的主要治疗原则包括:(1)切除肿瘤或延缓肿瘤的进展，减少肿瘤相关的死亡;(2)解除肝静脉流出道的梗阻，恢复正常血流，解决肝脏淤血状态，减缓肝细胞坏死和癌变的进展，降低癌变复发的概率。对于HCC可根据巴塞罗那临床分期系统选择根治性手术切除、介人治疗、肝移植以及姑息治疗。B CS的治疗有根治、转流、分流等外科手术，球囊扩张、支架植人和经颈静脉肝内门体分流(TIPS)等介人治疗。同时，需要依据BCS和HCC的特点如血管梗阻类型，肿瘤负荷，肝功能状态，有无并发症及患者个体情况等综合考虑采取何种治疗方式。BCS合并HCC时，对二者处理的时间先后仍是一个有争议的问题。孙玉岭与许培钦[[33]主张在手术缓解B CS的肝脏淤血状态后，行一期或二期肝癌切除术或介人治疗。对于肝脏淤血严重者严禁先行手术切除，否则易导致难以控制的术中或术后出血。鉴于BCS患者存在肝静脉血液回流障碍，有助于对HCC行肝动脉栓塞化疗术(TACE)时碘油在病灶内沉积和延长化疗药物在肝脏内存留时间，韩新强等[34]认为应对B CS合并HCC的患者先行肿瘤的TACE再行B CS的介人治疗。Okamoto等[35]在治疗B CS的同时行肝癌的根治性切除术，发现在解除BCS引起的血流动力学异常后，肝癌进展加速。这可能是由于解除肝脏淤血状态后，肝脏的供血改善，使已发生的肝癌生长速度加快。综上所述，BCS合并HCC处理的先后顺序仍需要通过进一步的临床研究证实。

六、预后与单纯的HCC患者相比，B CS合并HCC患者由于既存在部分肝细胞癌变又存在几乎全部细胞的淤血状态，其预后会更差[36]。但Shin等[37]的研究显示B CS合并HCC的患者平均生存期为58个月，HBV相关的HCC患者平均生存期为10个月，这可能是由于BCS患者肝脏的淤血缺氧状态使肝癌供血不足而生长缓慢。整体上，对于BCS合并HCC患者可以从肝脏功能储备、肿瘤负荷、肿瘤大小和数量、有无门静脉癌栓、AFP值的高低及对治疗的反应等方面进行预后的评估。Takamura等[38]的研究提示，即使经过治疗后肝脏的淤血状态得到解除，BCS患者仍有发生HCC的风险，因此要严格地定期复查术后肝脏的影像学检查及AFP，尽早发现肝脏病变并早期采取处理措施。

参考文献

[1]Valla DC.Primary Budd-Chiari syndrome[J].Journal of Hepatology,2009.195-203.

[2]李胜利,孙桂香,祖茂衡.1994-2007年495例布加综合征流行病学及临床特征分析[J].中华疾病控制杂志,2010,(8):812-813.

[3]张文广,丁鹏绪,韩新巍.Budd-Chiari综合征在河南地区的发病年龄趋势[J].世界华人消化杂志,2010.3259-3261.

[4]Gwon D 2nd,Ko GY,Yoon HK.Hepatocellular carcinoma associated with membranous obstruction of the inferior vena cava:incidence,characteristics,and risk factors and clinical efficacy of TACE[J].Radiology,2010,(2):617-626.doi:10.1148/radiol.09090738.

[5]Qi X,Yang Z,Bai M.Meta-analysis:the significance of screening for JAK2V617F mutation in Budd-Chiari syndrome and portal venous system thrombosis[J].Alimentary Pharmacology and Therapeutics,2011.1087-1103.

[6]Qi X,Zhang C,Han G.Prevalence of the JAK2V617F mutation in Chinese patients with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis:a prospective study[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology,2012.1036-1043.

[7]Forner A,Llovet JM,Bruix J.Hepatocellular carcinoma[J].The Lancet,2012.1245-1255.

[8]Okuda H,Yamagata H,Obata H.Epidemiological and clinical features of Budd-Chiari syndrome in Japan[J].Journal of Hepatology,1995.1-9.

[9]Moucari R,Rautou PE,Cazals-Hatem D.Hepatocellular carcinoma in Budd-Chiari syndrome:characteristics and risk factors[J].Gut,2008.828-835.

[10]Kew MC,McKnight A,Hodkinson J.The role of membranous obstruction of the inferior vena cava in the etiology of hepatocellular carcinoma in Southern African blacks[J].Hepatology,1989.121-125.