IgG4相关肝脏炎性假瘤合并肝癌

患者男.56岁，因反复中上腹痛3个月余，加重1周就诊患者3个月前无明显诱因下出现中上腹胀痛.程度不剧，不伴发热、恶心、呕吐、腹泻等。人院体检心肺听诊无异常.腹平软，中上腹轻压痛，无反跳痛.腹部未触及明显包块。血常规、肝功能均在正常范围。血清IgG42.16g/L(正常参考值。.03一2.00g/L)肿瘤标志物CAl9-948.06kU/L(正常参考值<37kU/L),AFP在正常范围检测抗核抗体示颗粒型1100。腹部彩色多普勒超声示肝内不均质低回声占位伴钙化(首先考虑肿瘤性.转移性胆管细胞癌可能)，胆囊炎性改变.腹腔少量积液上腹部CT平扫、增强十扩散加权成像+磁共振胰胆管造影显示肝脏左右叶匀称，肝右叶前下段一边界清楚的异常低信号灶约3.7cmX2.4cm.动态增强早期见病灶轻度环形强化，周边肝实质可见高灌注区(图1).胆总管及肝内胆管扩张伴胆管壁持续强化;提示肝右叶病变(炎性可能大，恶性肿瘤不能除外).慢性胆管炎。超声介导下行肝穿刺活组织检查，病理示炎性假瘤样病变，肝组织纤维化呈席纹样(图Via).组织内见大量淋巴细胞、浆细胞浸润(图2切.免疫组织化学工gG,址G4染色阳性(图3),坛G4阳性浆细胞计数>10个/高倍视野(X}0。倍)，址G}阳性/址G阳性浆细胞比例>4000，考虑IgG4相关硬化性疾病患者经抗感染利胆对症处理后腹痛好转，但1周后再次出现上述腹痛，CAl9-9升至60.4kU/L,遂行手术治疗术中见肿瘤位于肝右叶V、班段‘约5cmX5cmX4cm，无包膜·直接侵犯十二指肠、横结肠壁全层及胆囊浆膜、肾包膜腹壁、腹膜、网膜见多发粟粒样转移性结节探查见肿瘤与十二指肠、横结肠肠壁已融合成团，无法分离，切取小块网膜送冷冻切片提示转移性腺癌。、考虑肿瘤广泛转移，终止手术。术后病理检查(胆囊)示消化道来源低分化腺癌。讨论IgG4相关性疾病(IgG4relateddisease,IgG4-RD、是新近被认识的一种以纤维化一炎性反应为病理特点的全身性疾病，主要特点:①在多种脏器发生肿瘤样改变;②光学显微镜下见大量淋巴细胞、IgG}I阳性浆细胞浸润，伴或不伴血清工gG4升高;③席纹状纤维化;④闭塞性静脉炎}'-oIgG4相关肝脏炎性假瘤好发于男性.既往流行病学报道男性占总发病人数的6200^8300，平均发病年龄>50岁。值得注意的是一些自身免疫性疾病如干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎则以女性好发。影像学IgG4相关肝脏炎性假瘤与恶性肿瘤(原发性肝癌、肝内胆管癌、淋巴瘤、肝转移瘤等)的鉴别一直是个难点。多数患者因影像学诊断考虑恶性病变而行手术治疗，术后病理却未见恶性肿瘤细胞，取而代之的是炎性反应纤维化改变。肝脏炎性假瘤患者腹部CT平扫多表现为等或低密度，边界较清楚，增强后强化程度不一，由于肿瘤由炎性细胞和纤维组织组成，所以多数炎性假瘤呈现延迟强化，这与转移性肝癌和肝内胆管癌影像表现类似，故难以区分。肝脏炎险假瘤磁共振影像有如下特点:①平扫时，病灶T1WI为稍低信号或等信号，T2 W工则表现不一多为等信号、略低信号，若有液化坏死则可呈稍高信号。②由于缺少肝动脉供血，炎性假瘤增强扫描在动脉期一般无强化。少数病灶轻度强化，可能与病灶中炎性细胞浸润有关。炎性假瘤与原发性肝癌鉴别时，由于后者由肝动脉供血，肿瘤T2 WI表现为中等程度的高信号，且90%表现为信号不均匀。③延迟扫描，造影剂进人包绕炎性假瘤的纤维组织，故门静脉期病灶逐渐强化，但有时仪有边缘强化工。本例患者根据C丁影像描述很难区分肝脏炎性假瘤和肝内胆管细胞癌，最终诊断仍依靠组织病理学。组织病理学在诊断娘G4-RD中起了极为重要的作用·通常，光学显微镜下可见病灶内大量淋巴细胞浸润·以T淋巴细胞为主，淋巴细胞间散在浆细胞·偶见中到大量嗜酸粒细胞浸润。免疫组织化学坛IgG,IgG4染色是诊断另一必不可少的手段，通过计数IgG4阳性浆细胞/高倍视野与工IgG4阳性IgG十浆细胞比例相结合，提高了诊断的特异性。对于手术切除的肝脏标本来说，光学显微镜下坛G4阳性浆细胞>50个/高倍视野特异性较高，肝穿刺标本则为>10个/高倍视野;而坛G4阳性/坛G阳性浆细胞比例则要求>4000}'-0需要注意的是，坛G4染色阳性还可能出现在其他有大量浆细胞浸润的疾病，如Castleman病、类风湿性关节炎。IgG4-RD的诊断需将免疫组织化学结果与组织病理学特点两者相结合。本例患者肝穿刺组织病理见大量浆细胞、淋巴细胞浸润，纤维化呈席纹样改变，免疫组织化学坛G,烤G4染色阳性，IgG4阳性浆细胞计数>10个/高倍视野,IgG4阳性IgG阳性浆细胞比例>40%。故该患者坛G4相关肝脏炎性假瘤诊断明确。患者经对症治疗后，腹痛症状曾一度好转，但1周后又再次出现腹痛，肿瘤标志物CA19-9进一步升高，外科手术中发现肿瘤已广泛转移，术后病理提示消化道来源低分化腺癌搜索相关文献，恶性肿瘤合并工gG4-RD的报道较少，其与恶性肿瘤的关系，是继发于恶变还是恶变的诱因，目前仍观点不一Straub等0曾报道1例IgG4相关胆管炎合并肝内胆管癌<intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)，他认为IAC和ICC均侵犯胆道系统.且解剖位置邻近，在没有其他诱因的前提下，首先应考虑IAC促进ICC的发生。Tian等rs-报道了6例硬化型赫液表皮样癌，这些患者工gG4阳性浆细胞计数及坛G4阳性/坛G阳性浆细胞比例均高于非硬化型私液表皮样癌，且达到了坛G4-RD的诊断标准，推测工gG4-RD可能继发于恶性肿瘤，是肿瘤相关免疫反应的一种结果。关于工gG4-RD的发病机制，通过原位杂交技术发现，自身免疫性胰腺炎和坛G4相关硬化性胆管炎患者Th2及其分泌的细胞因子IL-4,IL-},II. 10表达明显增多}s};通过检测IgG4-RD患者组织叉头型基因P3(forkhead box P3>FOXP3)的mR}}含量发现，调节性T细胞表达量也在IgG4-RD中升高;进一步研究发现，转化生长因子俘也可能在IgG4-RD促纤维化过程起到了重要作用。值得注意的是.这一系列研究结果与既往所熟识的以Thl参与、调节性T细胞功能受抑制的自身免疫性疾病不同。总之，IgG4-RD是一种全身系统均可受累的自身免疫性疾病，通过影像学诊断有一定困难，而组织病理学是其诊断关键现有的研究显示Th2参与IgG4-RD的发生发展。当IgG4-RD合并恶性肿瘤时，其与恶性肿瘤成因的关系观点不一,IgG4-RD究竟是肿瘤发病的诱因还是继发于肿瘤的相关免疫反应.有待于将来更深人的探究。参考文献Deshpande V,Zen Y,Chan JK. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Modern Pathology,2012.1181-1192.Stone JH,Zen Y,Deshpande V. IgG4-related disease[J].New England Journal of Medicine,2012.539-551.Eun HW,Kim JH,Hong SS. Malignant versus benign hepatic masses in patients with recurrent pyogenic cholangitis:MR differential diagnosis[J].Abdominal Imaging,2012.767-774.Straub BK,Esposito I,Gotthardt D. IgG4 associated cholangitis with cholangiocarcinoma[J].VIRCHOWS ARCHIV-AN INTERNATIONAL Journal OF PATHOLOGY,2011.761-765.Tian W,Yakirevich E,Matoso A. IgG4(+) plasma cells in sclerosing variant of mucoepidermoid carcinoma[J].American Journal of Surgical Pathology,2012.973-979.Zen Y,Fujii T,Harada K. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis[J].Hepatology,2007.1538-1546.Miyoshi H,Uchida K,Taniguchi T. Circulating naǐve and CD4+CD25high regulatory T cells in patients with autoimmune pancreatitis[J].Pancreas,2003.133-140.Verrecchia F,Mauviel A,Farge D. Transforming growth factor-beta signaling through the Smad proteins:role in systemic sclerosis[J].Autoimmunity Reviews,2006.563-569