幽门螺杆菌与胃癌关系的研究进展

　　作者：张旭,杨清峰　　作者单位：安徽省蚌埠市第三人民医院 消化内科

　　【关键词】 胃肿瘤,幽门螺杆菌,综述,文献

　　在我国，胃癌的死亡率占所有恶性肿瘤死亡的23.02%，居各类癌死亡的第1位;在世界范围内，胃癌的死亡率也在恶性肿瘤中居第2位[1]。目前大多数人认为：胃癌可能是幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)长期感染与其他因素共同作用的结果。在慢性胃炎—胃黏膜萎缩—肠化生—异型增生—胃癌这一癌变模式中，Hp可能起着先导作用。Hp是一种革兰染色阴性的螺旋状、微需氧细菌。自1982年澳大利亚学者Warren和Marshall首先从人胃黏膜中培养出Hp以来，许多学者不断进行深入研究，已经将其确定为慢性活动性胃炎和消化性溃疡的重要致病菌，认为是癌前病变(萎缩性胃炎、肠上皮化生)的重要病因和促成因素，也与胃腺癌及胃黏膜相关淋巴瘤(MALT)的发生、发展有密切关系[2]。而且早在1994年幽门螺杆菌已经被世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)列为Ⅰ类致癌原，但其确切致癌机制目前仍不十分清楚。据报道，在发达国家40%成人感染Hp，发展中国家成人Hp感染率高达90%[3～4]。本文就Hp的生物学特性、流行病学、病理变化与致病机制等研究及进展作一综述。

　　1 Hp生物学特性

　　Hp为革兰氏染色阴性，常呈S形或弧形弯曲的细菌。电镜下是一种单极多鞭毛、末端钝圆、菌体作螺旋形弯曲的细菌，长1.5～5.0 um，直径0.3～1.0 um，表面光滑，每一鞭毛的基部与菌体细胞膜上直径约50 nm的圆球状结构相连，内侧有一电子密度降低区域[5]。Hp是一种专性微需氧菌，它的稳定生长需要依靠微氧环境，即N2 85%、CO2 10%、O2 5%，以及95%以上的相对湿度和37℃、pH7.0～7.2。Hp生长缓慢，通常需要3～5 d才能生长，菌落为半透明或灰白色，较湿润，直径<1 mm，边缘整齐，隆起的针尖样或圆形，偶见菌落周围有溶血现象。研究发现[6]，Hp的菌体蛋白质有尿素酶、磷脂酶A2、粘蛋白酶以及与其毒力密切相关的细胞毒素相关基因(cytotoxin associated gene，CagA)蛋白和空泡毒素(vacuolating cytotoxin，VacA)蛋白。此外，Hp的菌体蛋白质还有脂多糖、粘蛋白、氧化酶、触酶、碱性磷酸酶、亮氨酸胺肽酶、DNA酶、蛋白酶和脂肪酶等等。脂多糖含脂质A，可刺激巨噬细胞释放多种细胞激肽，具有细胞毒作用和炎症介质作用;粘蛋白酶可分解粘蛋白多聚体，使胃液稠度下降，渗透选择性丧失等，有利于Hp穿入胃黏膜发生定植，同时释放毒性产物，而从不同方面对胃黏膜造成损害。根据全基因组测序结果，Hp基因组具有一些显著的结构特征[7]： (1)特有基因及毒力相关基因等通常在基因组上呈簇连续排列，如CagPAI;(2)有些基因虽然在染色体上非连续分布，但编码的蛋白质具有相似的结构域特征，并组成重要的功能群，如OmP家族。(3)双核苷酸在启动子区域的重复出现，显示Hp以一种特殊的机制调控基因的表达。几乎所有细菌在不利于自身生长的环境下都不可避免的发生细胞壁缺陷而形成相应细菌的L型，Hp也不例外，在胃液、胆汁、溶菌酶、抗生素及环境中氧浓度改变等条件下易发生细胞壁缺陷而形成幽门螺杆菌L型(Helicobacter pylori Lform，HpL)，HpL型即幽门螺杆菌的变异型，光镜和电镜均发现HpL型在形态和其它细菌L型一样呈多形性，有圆球体、巨形体、短杆状、串珠状和腊肠样等，大小不等。因大多数为球形，故又称为幽门螺杆菌“球形体”(Hp球形体)。超薄切片中发现[8]HpL型细胞壁部分或完全缺失，菌体内部结构疏松，电子密度降低，部分菌体含有大量原生小体，呈球形的原生小体直径与病毒的大小近似，有的原生小体正从细胞内释放出来;对HpL型和原菌进行染色体DNA提取与酶切，并进行琼脂糖凝胶电泳的结果显示：两者染色体DNA酶切图谱基本相同，可见两者具有高度同源性。失去细胞壁后的HpL型细胞膜成为细菌内容物与其外界环境相分隔的唯一屏障，并承担所有的转运功能，因此其结构变得更加牢固，生物学特性也发生改变。Hp向HpL型转化时释放出的细胞壁碎片成分为肽聚糖，能够特异的与宿主的某些细胞作用，引起机体产生免疫反应和关节病的发生等。还有研究[9]发现低浓度的HpL型与原菌比较更易促进细胞增殖，进而可能引起胃癌的发生。Osaki等[10]报道临床分离的同株HpL型分泌介导炎症反应的IL8比原菌分泌的少，故宿主对HpL型的炎症反应轻，从而使HpL型更易在宿主内存储，不易被清除，并且它能在体内适宜条件下恢复为原菌，引起胃病复发。也有研究证明，HpL型抗原与原菌相比仅有量的减少，或仅有某些细胞壁抗原成分的缺失而无质的变化[8]。总之，HpL型是原菌对不良环境耐受适应的一种存在形式，对机体的致病性比原菌强。HpL型作为一种慢性致病因子可以长期在体内存活，并且与胃癌的发生、发展有密切关系[11]。

　　2 Hp的流行病学

　　许多胃部疾病，被认为与Hp感染有显著相关性。而且Hp感染已被WHO列为胃癌的第一级致病因子。Hp感染后胃癌发生率增加4～9倍，且60%胃癌患者有Hp感染[12]。许多国内外学者采用不同方法、从不同侧面进行了研究，试图找到Hp感染与胃癌在流行病学上的相关性。国内有学者[13]为了探讨胃癌高发区Hp感染与胃黏膜肠化生之间的关系，他们收集两次普查中行胃镜检查的病例共487例，把慢性胃炎病例分为无肠化生及轻、中、重度肠化生4组，行Giemsa染色和WS嗜银染色确定Hp感染。结果表明：轻、中度肠化生组Hp感染率明显高于无肠化生组，而且胃癌高发区慢性胃炎人群Hp感染率很高，所以设法减少Hp感染是降低胃癌高发的一个重要环节。Uemura[14]等对1 246例Hp感染者进行前瞻性的研究，平均随访7.8年，结果是2.9%患胃癌;重度萎缩性胃炎、胃窦为主的胃炎和肠腺化生者胃癌危险性明显升高，除十二指肠溃疡外，胃溃疡、增生性息肉和非溃疡性消化不良(NUD)患者的危险性亦升高。Farag[15]等对非洲人群Hp的流行病学做了研究。他们以13℃尿素呼气试验为诊断标准，对产前检查的孕妇做了测试，同时将环境因素、饮食习惯、人体测量学、人口统计学等多个变量作为共变因素，结果Hp的感染率低为17.5%，研究显示Hp的感染率可能与地域有明显的相关性。Hp和胃癌协作组荟萃[16]分析了美国、欧洲及亚洲等12个前瞻性队列研究认为，评估Hp相关非贲门腺癌相对危险性的最佳比值(OR)为5.9。有人还认为如果在儿童期获得Hp感染，其特点是经过一段很长时间的潜伏期，一般至成年时发病，胃癌则常在老年时发病[17]。Hp血清学研究显示抗CagA抗体阳性的人群患胃癌的风险比阴性的人群高2倍;多同胞人群感染CagA+Hp并发展为胃癌的风险比独生子女高[18]。越多的兄弟姐妹共同生活就越可能感染CagA+Hp，发展成胃癌的风险也越高。表明早期生活环境也与Hp感染和胃癌相关。Nomura等[19]发现，CagA+Hp感染者患肠型胃癌的危险性较CagA-者高，提示CagA+Hp感染具有较高的肠型胃癌的危险性。日本的胃癌发病率一直维持在较高水平，其原因可能有饮食、遗传易感性以及Hp感染等因素。有学者[20]采集日本和英国排除了胃溃疡、胃癌但患有消化不良患者的胃组织标木，采取双盲法由两个国家病理学者进行镜检，统计发现日本人的胃部存在着广泛和严重的炎症反应，还常见萎缩和肠化生现象。不良饮食和生活习惯也可能增加Hp感染者胃癌的危险性。德国一大型病例对照研究发现，与非感染个体相比，非吸烟而CagA+Hp感染人群患非贲门胃癌的相对危险性为6.1，吸烟合并CagA+Hp感染的相对危险性则为16.6[21]。在非洲，Hp感染率很高而胃癌少见，该现象被称为“非洲之迷(African enigma)”。Bravo等[22]发现胃癌高发区人群CagA及VacA s1和ml基因型的相对频率明显高于低危区，提示Hp毒力相关基因可部分解释“非洲之迷”，其他如人类基因多态性和饮食等可能也发挥重要作用。Louw等[23]进行了一前瞻性病例对照研究，结果胃癌患者和对照组Hp感染率无差别;然而，自胃癌患者分离出的Hp菌株多存在vacA s1等位基因、iceA及cagA扩展3’区等特征，提示疾病结局可能与感染株的基因差异有关。总之，胃癌的发生与地方性、饮食习惯、遗传易感性、环境、Hp菌株等影响因素有关，这将为综合探讨两者间的关系提供重要流行病学依据。

　　3 病理变化

　　有学者提出了胃癌发展的病理学模式：即从正常胃黏膜经过浅表活动性胃炎、萎缩性胃炎、肠化、异型增生，最终发展为胃癌的发展模式[24]。有动物实验可作为佐证：Watanabe等[25]以分离自胃溃疡患者菌株接种5周龄蒙古沙土鼠(MGs)，26周后可见重度慢性活动性胃炎、溃疡和肠化生，自胃窦延伸至基底区;62周时37%幽门腺区发生高分化肠型腺癌。Honda等[26]以ATCC 43504接种MG，18个月后44%(2/5)发生高分化肠型腺癌。郑青等[27]以Hp标准株ATCC 43504及胃癌患者分离株Hp 161分别感染3周龄MGs，第84周可见胃黏膜中—重度胃炎，上皮增生明显，24%发生增生性息肉;18%发生高分化腺癌，证明Hp能诱导MGs发生胃癌。Hp感染是导致慢性胃炎的主要病因，慢性胃炎、特别是慢性萎缩性胃炎被认为是胃癌的危险因素。Han[28]等以悉尼株(SSl)接种雌性C57BL/6小鼠，结果与单纯甲基亚硝脲(MNU)或SSl感染组相比，MNU+SSl组胃癌发病率明显升高;单纯SSl感染组仅引起慢性萎缩性胃炎井胃黏膜增殖，至第80周仍未见胃癌形成。提示Hp感染导致胃黏膜高度增殖可能是促进胃癌发生的重要步骤之一，Hp可能起促进胃癌发生的作用而非直接的致癌原。Kuipers[29]等对Hp感染的慢性胃炎进行了前瞻性研究，以Hp阴性胃炎作为对照，结果表明Hp感染是萎缩性胃炎、肠化的危险因素，支持Hp感染在胃癌中的病因作用。Sipponen[30]报道70%的胃癌与Hp阳性的慢性胃炎、萎缩性胃炎相关，Hp阳性萎缩性胃窦炎胃癌危险性为阴性者的8倍，Hp阳性萎缩性全胃炎为Hp阴性者的9倍。Hp与胃黏膜上皮细胞更新的变化，凋亡，高水平的单核细胞和嗜中性粒细胞的浸润，更为严重的胃黏膜萎缩和肠化生都是相关的，胃组织细胞的高度增殖和胃黏膜的氧化损伤对癌变起着重要作用[31]，特别是细胞更新的变化，会诱导有丝分裂信号和原位致癌基因的表达，从而导致癌变。同时，Hp能诱导分叶核细胞和单核细胞产生氧自由基，从而引起邻近细胞的DNA的损伤，致使发生癌变，因此有学者认为，胃癌是种典型的感染诱导的慢性炎症介导性肿瘤[32]。Hp感染可使胃黏膜慢性炎性反应加重，胃黏膜糜烂、溃疡的发生率明显增高;长时间胃黏膜炎性反应进一步促进胃黏膜萎缩与肠化生逐渐发生并呈进行性加重;间接抑制癌症的基因变异失去效用并与其他致癌因素共同作用促使胃癌发生。

　　4 致病机制

　　4.1 细胞凋亡 Hp可引起胃上皮细胞凋亡增加，使凋亡和增殖失衡，导致胃癌发生，这可能是Hp致胃癌发生的机理之一。Hp通过与胃上皮细胞系粘附并依赖Ⅳ型分泌系统改变下游信号途径，参与致癌效应。一方面，Hp直接结合cmet受体并激活金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)2，MMP9，加重细胞损伤;另一方面，Hp可刺激胃上皮细胞分泌巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migrationinhibitory factor,MIF)，后者与C D74(Ⅱ类MHC相关恒定链)结合，启动下游信号途径并下调p53磷酸化和上调Bcl2表达，从而促进胃上皮细胞增殖并抑制凋亡[33]。Hp还与某些促癌或抑癌相关分子相关缺氧诱导因子Ia(hypoxiainducible factor Ia，HIF Ia)是与细胞增殖和凋亡密切相关的一类分子，其水平高低与胃癌密切相关，且在正常组织Hp相关胃炎—肠化生—间变—癌的进程中HIF Ia的表达逐渐增高[34]。Runt相关转录因子(Runtrelated transcription factor3，RUNX3)则是一类具有抑癌作用的转录因子，但在RUNX3敲除小鼠却未形成胃癌为胃了深入研究RUNX3的作用，Friedrich等[35]应用免疫组织化学、激光捕获显微技术、定量PCR等方法检测了胃上皮RUNX3表达情况，发现其表达水平极低且不受Hp感染或胃癌进程的影响，同时，RUNX3主要由胃黏膜的浸润炎症细胞表达。因此，RUNX3在胃癌中的确切作用有待于进一步研究。Caspase3是半胱氨酸蛋白酶家族成员中执行凋亡的关键酶之一，在细胞凋亡过程中起重要作用。郭艳等[36]用尿素酶试验法、WarthinStarry染色法检测60例胃癌及癌旁组织中幽门螺杆菌感染情况，用免疫组化SP法检测这两种组织中Caspase3的表达水平。结果显示Hp阳性者的胃癌组织中Caspase3阳性表达率明显低于Hp阴性者的胃癌组织，认为Hp感染能下调胃癌组织中Caspase3的表达，从而引起癌细胞凋亡的抑制，使肿瘤细胞无限制生长，并通过影响胃癌组织中Caspase3的表达而增加胃癌的恶性程度。王舰等人的研究表明[37]：幽门螺杆菌感染阳性的胃癌患者IL6和IL8表达增多，提示幽门螺杆菌感染能促进胃癌患者IL6和IL8的表达，可能因为Hp与胃上皮细胞粘附后诱导IL6和IL8的表达，并可能通过IL6和IL8表达的增加增强胃癌转移侵袭的能力。基于线粒体内膜蛋白ANT在凋亡中所处的核心地位，以及所提示的Hp对ANT表达的影响，推测Hp引起凋亡的靶点可能就在线粒体膜通道蛋白上，这为进一步研究Hp致凋亡的分子机制提供了新的线索[38]。

　　4.2 基因的改变 Hp可影响胃上皮细胞的蛋白表达和基因突变。有学者发现Hp与胃癌细胞系AGS共培养可增加胃上皮细胞系的突变;同时，在DNA修复和保真中起关键作用的蛋白hMLH1和hMSH2也表达下调[39]，Hp可诱导一种名为激活诱导胞嘧啶核苷脱氨酶(activationinduced cytidine deaminase，AID)的DNA/RNA编码酶的异常表达，从而导致抑癌基因p53累积突变。这个过程中IkB激酶依赖的NFkB激活和Cag毒力岛所介导;且与突变频率较低的基因如betacatenin，cmyc等相比，p53的突变显得相对特异[40]。在Hp阳性患者的胃组织中也可检测到AID表达增高，而在根除Hp后则降低。虽然在胃癌患者和Hp感染40周的小鼠模型中并未检测到p53的累积突变，但AID表达也增高。Hp可以调控某些连接蛋白的表达和其功能;用透射电子显微镜和免疫金标记技术对肠化生或胃癌患者胃组织进行检测，发现在胃上皮细胞胞质内、粘膜固有层免疫细胞附近以及少数血管内有Hp或其菌体成分存在[41]。由此看来，慢性Hp感染可能诱导某些参与核酸编码的蛋白异常表达和抑癌基因p53的累积突变并通过这一潜在机制参与胃癌的发生。

　　4.3 环氧化酶2的表达 环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是一种膜结合蛋白，主要分为两种亚型，COX1和COX2。COX2是一种诱导合成酶，其基因为快速应答基因，在正常组织中不表达或表达很低。近年来研究表明，Hp感染可增加COX2的表达，COX2在胃癌的发生、发展过程中起着重要的作用，可能是导致胃癌的机制之一[42]。HP感染可上调胃环境中COX2的表达，在细胞受到Hp菌体和各种炎症因素如：细胞因子、生长因子、癌基因及促肿瘤剂等刺激后，COX2mRNA很快增加，而且在升高水平上维持6～8 h，24 h后降至基础水平，其升高可达20～40倍[43]。在胃癌上皮细胞与基质细胞或炎性细胞之间，存在COX2与HGF、 VEGF及EGFR各因子之间相互正向调节的关系[44]，说明Hp感染后如果不清除，炎症持续发展的现象。Hp感染能诱导人胃癌MKN45细胞COX2的表达，引起p38 MAPK信号蛋白磷酸化并增加其下游因子ATF2的表达，可能是Hp诱导胃癌细胞COX2表达的机制[45]。正如近来人们对肿瘤干细胞研究所得到的认识，肿瘤细胞的形成不只是细胞本身遗传物质和信号途径的改变，还与细胞所处的环境密切相关。而炎症的持续发展，也许正是通过损伤胃上皮细胞的遗传物质和改变胃上皮细胞内环境双重途径，参与癌的形成过程。所以打破这一循环所形成的炎症扩大效应对早期防癌可能有重要意义。尽管关于环氧化酶2与胃癌之间的关系已经有很大进展，但有许多问题还待进一步研究。

　　综上所述，Hp与胃癌发生、发展密切相关。至于Hp如何引起胃癌的发生，并非某单一机制能致，可能是多因素、多阶段、多基因共同参与的结果。Hp菌株、遗传易感性、生活饮食习惯、环境等因素在不同阶段起着单独或协同的作用。加强随访和根除Hp感染，继续寻找有效治疗慢性胃炎及促进肠化生逆转的新药物以及开发新型疫苗将是今后的研究重点。随着现代分子生物学技术的发展，有望从分子水平阐明Hp与胃癌的关系，为胃癌的预防和防治提供新的科学依据。

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