美沙拉嗪联合低分子肝素治疗溃疡性结肠炎临床疗效观察

　　作者：何灏澜,郑长青　　作者单位：1.沈阳医学院奉天医院消化科，辽宁沈阳110024;2.中国医科大学附属盛京医院消化科

　　【摘要】目的观察美沙拉嗪联合低分子肝素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效。方法：选择40例中重度溃疡性结肠炎患者，随机分为两组：A组为对照组，20例，美沙拉嗪，4g/d，日四次口服治疗，B组为实验组，20例，美沙拉嗪，4g/d，日四口服，联合低分子肝素，5000单位/日二次皮下注射1周治疗。2周后观察治疗前后的结肠镜下改变及血清CRP变化。结果：实验组的总有效率高于对照组，但无明显统计学差异;实验组的完全缓解率高于对照组且有统计学意义。实验组的血清CRP水平明显降低，随访6个月后仍维持较低水平。结论：在中重度溃疡性结肠炎治疗中，美沙拉嗪联合低分子肝素临床疗效要优于单用美沙拉嗪，完全缓解率高，且远期疗效较好。

　　【关键词】 美沙拉嗪,低分子肝素,溃疡性结肠炎

　　AbstractObjective：To evaluate the curative effect of ulcerative colitis treated by Mesalazine combined with low molecule heparin. Methods: 40 patients with moderate and severe ulcerative colitis were divided into 2 groups randomly. A group is control group, 20 patients, mesalazine was given orally as 4g/d, four times a day;B group is experimental group, 20 patients, mesalazine was given orally as 4g/d, four times a day, oral taken, combined with low-molecule heparin 5000U/bid subcutaneous injection for 1 week. The changes of serum CRP and it under colonscope were evaluated Results: The effective rate of the experimental group was a little higher than that of the control group.So there is no statistical significance. The complete remission rate of the experimental group is higher than that of the control group, there is statistical significance. The serum CRP value was decrease significantly in experimental group, even was still low in next 6 month. Conclusion: the effect of mesalazine combined with low molecule heparin was higher than that of mesalazine alone for the patients with moderate and severe ulcerative colitis and long-term therapeutic effect was very good.

　　Key　wordsmesalazine; low molecule heparin; ulcerative colitis

　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC )是一种病因和发病机制尚未明确的慢性肠道炎症性疾病，其特点是复发与缓解交替出现。欧美发达地区发病率高，随着我国生活水平的日益提高，近年来发病率有所[1]增高。UC的治疗原则是在疾病活动期诱导缓解，在缓解期避免复发[2]。UC的治疗比较困难，有研究表明UC存在血液高凝状态及血小板激活[3]。美沙拉嗪是治疗UC的常用药物之一[4]。曾有报道用肝素治疗UC可缓解症状，可能与抑制血小板活化有关[5-7]。因此，应用肝素来治疗UC具有理论基础。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 按1993年太原全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会标准[8]及2000年全国炎症性肠病诊疗规范[9]，选择40例中重度溃疡性结肠炎患者。

　　1.2 实验分组及方法 将研究对象随机分为两组：A组，20例，男11例，女9例，年龄27岁～54岁，病程3个月～10年不等，给予口服美沙拉嗪,4g/d，分4次口服：B组，20例，男12例，女8例，年龄18岁～61岁，病程2个月～12年不等，给予口服美沙拉嗪,4g/d，分4次口服，同时给予低分子肝素5000 U/d 2次，皮下注射1周。2周后判定疗效。

　　1.3 疗效判定标准 对比两组治疗2周末临床症状、结肠镜检查变化情况、便常规。并随访6个月，以判定美沙拉嗪联合低分子肝素治疗溃疡性结肠炎的临床疗效。按2000年全国炎症性肠病诊疗规范[9]，疗效判断标准如下。

　　1.3.1 完全缓解 临床症状消失，结肠镜检查发现粘膜大致正常。

　　1.3.2 有效 临床症状基本消失，结肠镜检查发现粘膜轻度炎症或假息肉形成。

　　1.3.3 无效:经治疗后临床症状、内镜及病理检查结果均无改善。

　　1.4 统计学方法 采用SPSS10.0统计学软件进行分析。计数资料以百分数表示，计量资料以均数土标准差表示。计数资料比较采用四格表χ2检验，计量资料比较采用重复测量设计的方差分析。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 实验组的总有效率高于对照组，但无明显统计学差异(P>0.05);实验组的完全缓解率高于对照组且有统计学意义(P<0.05),见表1。表1 两组治疗2周末疗效比较

　　2.2 血清CRP检查结果 实验组的血清CRP水平明显降低，与对照组的降低幅度相比具有统计学意义(P<0.05)，实验组的CRP水平随访6个月后仍维持较低水平，与实验组治疗2周末水平相比无明显统计学差异(P>0.05)，见表2。表2 两组治疗前后血清CRP水平

　　2.3 副作用 A组及B组均未见明显副作用。随访6个月发现,A组有2例复发，B组有0例复发，由此可见美沙拉嗪联合低分子肝素治疗中重度溃疡性结肠炎巩固率达100%，复发率为0%。CRP水平为5.94±4.01mg/L，与治疗2周末无明显差异，远期疗效较为稳定。

　　3 讨论

　　UC是一种慢性炎症性疾病，其病因和发病机制尚未明了，新近研究表明UC存在血小板激活及血液高凝状态，有血栓前状态、微血栓形成，部分动物实验显示肝素治UC有效[10、11]。并认为肝素发挥作用的机制在于抗凝作用和肝素可能有的抗炎作用[12]。我们在常规治疗的基础上加用低分子肝素钠治疗，美沙拉嗪联合肝素组治疗的有效率及完全缓解率均高于单用美沙拉嗪组，其中两组的完全缓解率有显著差别。低分子肝素治疗UC显示其有抗血栓形成。抗炎和促进病变愈合的作用。低分子肝素除有抗凝抗血栓形成外可能有多种抗炎机制 ：①抑制成纤维细胞 、单核细胞、肥大细胞产生 ILl、IL6、TNFα[13、14]。TNFa等细胞因子可上调内皮细胞表达 P选择素、L选择素、细胞间粘附分子(ICAM1)、血管细胞粘附分子(VCAM1)诱导炎症[15]。②直接与巨噬细胞 1分子(Mac1)结合阻止中性粒细胞 、淋巴细胞的 &整合素 Macl与血管 ICAMl、VCAMl相互配对引起粘附和移出。 ③结合粘附分子 L选择素、P选择素。④抑制 T细胞移出，内皮细胞表面的氨基葡聚糖(glycosarninoglycan)起粘膜屏障作用。T细胞产生的肝素酶降解氨基葡聚糖中的肝素硫酸部分而破坏粘膜屏障，肝素起氨基葡聚糖作用及抑制肝素酶的作用。⑤肝素可类似Syndecan1连结碱性成纤维细胞生长因子与受体结合、促进 UC愈合，UC病人肠粘膜 Syndecanl表达降低[16]。凝血酶可刺激内皮细胞表达粘附分子 P选择素、E选择素，促进白细胞粘附，肝素通过抗凝血酶Ⅲ复合物抑制凝血酶作用[17]。⑥可抑制 iNOS(诱生型一氧化氮合酶)和 NO的产生，减轻炎症[18]。⑦与表皮生长因子(EGF)结合，通过生长因子的作用促进炎症愈合[19]。

　　CRP作为急性时相蛋白在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗死、手术创伤、放射性损伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势。病变好转时，又迅速降至正常，其升高幅度与感染的程度呈正相关。CRP是目前检测炎性肠病(Inflammatory bowel diseases，IBD)的最敏感指标，50%～60%的UC患者可见CRP升高。治疗后CRP的变化，是评价药物(有潜在抗炎作用)疗效的一个较好参数。治疗后CRP下降是说明药物对肠道炎症有所改善的一个客观证据，即使患者症状没什么变化。相反，若治疗后CRP仍持续升高，说明该药并不能有效控制肠道炎症。在本研究中实验组的血清CRP水平明显降低，与对照组的降低幅度相比具有统计学意义，实验组的CRP水平随访6个月后仍维持较低水平，与实验组治疗2周末水平相比无明显统计学差异。此项结果提示美沙拉嗪联合低分子肝素临床治疗有效，完全缓解率高，远期疗效好。

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