胃蛋白酶原测定在胃癌及其癌前病变诊断中的应用
发表时间：2011-12-29 浏览次数：468次
作者：綦盛健,吴云林 作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海
【关键词】 胃蛋白酶原测定,胃癌,癌前病变
胃癌是我国死亡率最高的恶性肿瘤，提高早期胃癌的检出率可大大降低胃癌死亡率，改善病人生活质量。日本早期胃癌较高的发现率及手术率得益于对无症状人群的筛查，值得我国借鉴。日本早年多采用胃气钡双重造影作为早期胃癌的筛查手段，近年血清胃蛋白酶原(PG)测定作为初步筛查方法的有效性在一些报道中得到证实[12]。本文对PG在胃癌及其癌前病变诊断的临床应用综述如下。
1 PG生理基础
PG是胃蛋白酶的前体，在胃液的酸性环境中转化为胃蛋白酶。PG可分为胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ，亦称PGA)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ，亦称PGC)。其中PGⅠ和PGⅡ均由分布于胃底腺的主细胞及颈黏液细胞分泌，其中PGⅡ还由胃窦黏液细胞及近端十二指肠的BRUNNER腺等合成[3]。大部分PG经细胞分泌后直接进入消化道，约1%经胃黏膜毛细血管进入血液。
胃黏膜是PG的最主要来源，所以监测血清中的PG浓度可作为监测胃黏膜状态的手段之一。当胃腺体萎缩、主细胞减少时，PGⅠ浓度降低;当胃窦萎缩伴肠化向胃体延伸时，随着胃体腺假幽门化生，PGⅡ分泌反而可能有所增加。由此可见，监测PGⅠ及二者的比值(PGⅠ/PGⅡ，亦称PGR)可以反映黏膜的功能状态。胃黏膜萎缩范围越广，对PG血清学检测值的影响越大。也有人从基因学角度进行研究，SUN等[4]对PGC基因的研究发现，PGC基因的多态性改变提高了对胃癌及其癌前病变的易感性。PG测定曾被称为血清学的胃活检[5]。除血清外，PG还可在胃液和24 h尿液中测定，但血清学检测最为方便、快捷，应用最广泛。
2 测定方法与界值
血清PG的检测方法包括放射免疫测定法(RIA)、酶免疫测定法(EIA)、时间分辨荧光免疫分析法(TRFIA)和乳胶增强免疫比浊法等。RIA法早年在日本应用较多，但因有放射性，应用受到限制。EIA法所需样本量少，具有较高的特异性和灵敏度。张钰等[6]使用钐和铕双标记TRFIA法检测显示，PGⅠ可测范围为0.2～300.0 μg/L，PGⅡ可测范围为0.05～55.00 μg/L。提示该法是一种灵敏、简便的检测方法，克服了RIA法、酶联免疫分析法(ELISA)只能分别测定PGⅠ、PGⅡ后再计算PGR而带来的误差积累，特别是对提高PGR参数检测准确性具有突出的优势。但也有研究认为这些方法试剂有效时间短，检出时间应进一步缩短，检测设备往往在大型实验室或医院方可获得。何宝国等[7]应用乳胶增强免疫比浊法测定PG，获得较高的灵敏度及特异度，并认为该法检测方便，设备易获得，试剂易保存，无放射性，更适合于发展中国家大规模胃癌筛查。但是该方法相关报道较少，其有效性有待进一步研究证实。
不同测定方法以及不同地域的PG界值存在一定差异。日本KITAHARA等[8]早在1999年用RIA法检测血清PG联合胃镜活检普查5 113人，确定PG筛查胃癌的最佳界值为PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤3，其灵敏度和特异度分别为84.6%和73.5%，这一筛检数值在日本得到广泛应用。我国李月红等[9]采用TRFIA法检测720例接受胃镜检查的居民血清PG水平，从灵敏度和特异度综合分析，认为PGⅠ≤60 μg/L、PGⅠ/PGⅡ≤6是中国胃癌高发区居民胃癌和慢性萎缩性胃炎筛查较为合适的界定值。何宝国等[8]应用乳胶增强免疫比浊法进行测定，并根据流行病学原理，确定以PGI≤70 μg/L和PGR≤4为界值(灵敏度为69.09%，特异度70.65%)筛查胃癌。
3 临床应用
PG在不同胃部疾病中检测值会发生变化。而其发生的机制可能主要是分泌PG的腺体受到影响导致PG产生量变化。我国的一项研究显示，浅表性胃炎病人血清PG检测值较正常对照组增高[10]，可能与炎症导致黏膜反应性增生等因素有关。慢性萎缩性胃炎是胃癌的癌前疾病，大部分胃癌伴有萎缩性胃炎[11]。如前所述，广泛的萎缩性胃炎可导致腺体萎缩、主细胞减少，并常伴有肠上皮化生，PGⅠ分泌减少，而PGⅡ改变较小甚至检测值更高，所以存在萎缩性胃炎时，PGⅠ检测值降低，同时PGR降低。因此，检测血清PG水平可反映胃黏膜状态及功能情况，定位胃癌高危人群。有研究结果表明，PG水平的高低与萎缩性胃炎及肠化密切相关[12]。
溃疡病人血清PG水平高于健康对照者，差异有统计学意义。就溃疡类型来说，十二指肠球部溃疡较胃溃疡血清PG升高更明显;就分期来说，活动期溃疡较愈合期PG升高明显[13]。溃疡造成血清PG检测值升高的可能机制有两个：一是因为溃疡的形成与胃酸分泌过多相关，从而可以推测主细胞及壁细胞数量增加，PG分泌也相应增多;二是溃疡造成黏膜破损，导致PG自胃腔进入血液的机会增加，血清PG检测值上升。
在多种胃部疾病中，幽门螺杆菌感染有着举足轻重的作用。国际上公认其为重要的致癌因子[14]。幽门螺杆菌感染后，主要通过增加宿主细胞内钙离子流、磷酸肌醇浓度和cAMP刺激胃泌素分泌增加，从而增加PG的合成分泌[15]，PGⅡ分泌增多较PGⅠ明显[10]，因此可以考虑使用血清PG测定评估幽门螺杆菌感染的治疗效果，幽门螺杆菌根除后，血清PGⅠ和PGⅡ均降低而PGR增高[1，16]。由于幽门螺杆菌对血清PG检测值有影响，故有许多研究联合检测二者评估胃癌发病风险。YANAOKA等[17]对5 209名中年无症状受检者测试血清PG及幽门螺杆菌抗体水平，随访10年，结果显示，Hp抗体阴性或中等水平且PG水平较低(PGⅠ≤30 μg/L或PGⅠ/PGⅡ≤2.0)，或者Hp抗体检测值>5×105 U/L且PG水平较低者胃癌发病风险较高;相比之下，Hp抗体阴性且PGⅠ>70 μg/L或PGⅠ/PGⅡ>3.0者患胃癌风险最低，随访期间该组无新发胃癌病例。
对胃癌癌前病变准确诊断并及时采取干预措施、加强随访，必要时行内镜下治疗或外科手术清除病灶，可大大降低胃癌的发病率。其中上皮内瘤变(不典型增生)尤其值得重视。NING等[18]研究不同胃黏膜病变病人血清PGⅡ的变化，发现其值在上皮内瘤变(不典型增生)与正常人群、溃疡、糜烂以及胃癌病人中差异有统计学意义，但是与萎缩性胃炎的检测值无明显差异。上皮内瘤变(不典型增生)的分级意义重要，因为对于不同级别的上皮内瘤变病人采取的治疗措施不尽相同，对于低级别上皮内瘤变可采取保守治疗，而对高级别上皮内瘤变则需内镜下治疗或外科手术清除病灶。PASECHNIKOV等[19]研究显示，轻、中度不典型增生(低级别上皮内瘤变)PGⅠ检测值明显高于对照组，且中度较轻度的检测值升高更显著，但重度不典型增生的病例数较少，故未能讨论其血清PG检测值的意义。
SUN等[10]对胃癌病人进行血清PG检测，发现其值较正常组降低且差异有统计学意义。但是，PG检测仅能作为胃癌高危人群的筛查工具，并不能作为诊断胃癌的依据。而且由于我国胃窦萎缩性胃炎病人较多，而PG检测对于胃窦癌或炎症的敏感性不如对胃体部疾病高，所以对有症状但PG检测无异常发现者应结合内镜、上消化道气钡双对比造影等其他检查[1]。除了用于胃癌筛查外，血清PG测定尚可提供其他信息用于胃癌的辅助诊断，如胃癌分期中，进展期胃癌病人的PGⅠ、PGR水平降低更加明显[20];胃癌病理分型中，肠化型较弥漫型的PGⅠ、PGR有更加明显的下降[21];另外，也有报道根据血清PG水平预测胃癌全胃切除术后复发，认为复发者血清PG含量明显升高[22]，可作为提示复发的一项血清学指标。
PG检测是一种较经济、便捷的胃癌高危人群筛查方法。对于其筛查出的高危人群，应进一步行内镜等检查，明确最终诊断，实现早诊断、早治疗。 如果能够尝试与更加特异的指标，或考虑与不同分泌机制的标志物联合，可能会获得更好的敏感性与特异性，提高应用价值，拓宽应用领域。如MG7Ag在胃癌组织中有很高的阳性表达率，而其产生和分泌的机制与PG不同，可与PG联合检测实现互补。
综上所述，对无症状人群的大规模筛查是胃癌的早期诊断不可或缺的手段。PG测定筛查后进一步行内镜检查有助于胃癌及癌前病变的早期诊断。作为血清学标志物，PG可独自或联合其他标志物共同筛选出胃癌的高危人群，从而进一步进行胃镜等其他检查以提高检出率。虽然最终的诊断还是要依赖胃镜检查及病理结果，但作为一种筛选指标，PG联合胃镜应用于高危人群的随访有较好的可行性和成本效果比，有望在胃癌的早期诊断及其他领域得到更大的推广应用。
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