胃癌化学预防的现状

　　作者：钱可大　　

　　【关键词】 胃癌 化学预防 现状

　　胃癌是我国多发的恶性肿瘤之一，全球因胃癌死亡者每年超过60万人，其死亡率居肿瘤死亡率的第二位。慢性萎缩性胃炎是最主要的胃癌前疾病，其发生胃癌可能达1%～5%。1/3癌症可以预防;1/3癌症如能及早诊断，则可能治愈;1/3癌症如能合理而有效的治疗，可改善病人的生存质量。因此，预防性治疗具有重要意义。

　　癌症预防有一级预防、二级预防、三级预防。一级预防-病因预防：防止癌症的发生，包括①禁/戒吸烟;②合理的饮食结构;③其它，如职业、环境、感染、药物等;二级预防-临床前预防，即“三早”预防(早期发现、早期诊断、早期治疗)癌前病变-化学预防、易感人群的监测;三级预防-临床预防或康复性预防，防止病情恶化，提高生活质量，参与社会工作。

　　1　癌症的化学预防

　　1976年 Michael B Sporn[1]提出：应用天然的或合成的化学物质,逆转、抑制或阻止其癌变过程，以防浸润癌的发生。一般用药期较长，要求使用的药物必须安全。胃黏膜的再生和重建及恢复正常功能需1～3个月，因此干预治疗一般需3～6个月，对有癌前病变者则需1～2年以上，不能因症状缓解或消失而停药。

　　化学防癌剂：一类是致癌物质的阻断剂，降低体内的致癌物质形成。如维生素C能够抑制亚硝胺在胃内的形成，维生素E、硒和胡萝卜素等抗氧化剂能清除自由基等;另一类是癌变的抑制剂，能抑制癌症的演变过程。如抗氧化剂维生素A和E、雌性激素的衍生物、选择性环氧化合酶(celecoxib COX)-2抑制剂、大蒜、洋葱和绿茶等。

　　在癌症的化学预防方面，Michael B Sporn[1]对四种药物的作用机制进行了深入研究，如COX-2、雌激素受体调节剂、维甲酸结合选择性受体、过氧化物酶体增殖激活物受体-γ。

　　化学预防的主要对象：癌前疾病、有潜在遗传癌症家族史者、癌症已愈患者为预防发生第二个原发癌。20 世纪末预防癌症治疗中，临床试验阶段预防效果已较肯定的有：①三苯氧胺预防乳腺癌，如雷洛昔芬对雌激素依赖性肿瘤预防最为有效;②维生素A类预防口腔白斑;③预防头颈部第二个原发癌及已戒烟者的肺癌;④阿斯匹林、西乐葆等预防结肠癌。

　　2　食物中化合物与防癌

　　美国国立癌症研究所通过流行病学调查、动物实验及严格的双盲法等临床观察，确认以下8种食品具有防癌作用[2]：①西红柿：含番茄红素，可消除氧自由基，预防前列腺癌;②深绿色蔬菜： 芹菜、莞荽及甘蓝。颜色越深，防癌能力越强;③十字花科蔬菜： 甘蓝、花椰菜、芥菜及萝卜，最好生食;④大豆制品： 大豆含有5种以上的防癌物质，对抑制癌细胞的生长与扩散也有效;⑤柑桔类水果：预防胰腺癌有良好的作用;⑥麦芽与麦片：可预防直肠癌与结肠癌的发生;⑦葱、蒜、姜：对肠癌、胃癌、肝癌、肺癌有一定的预防作用;⑧酸奶：有预防肠癌作用。这几类物质并非营养物质，缺少它不会发生营养缺乏。学者们把这类物质称为化学阻断剂或植物化学剂。

　　3　抗氧化剂

　　天然维生素A及其合成类似物是一种抗氧化剂，β胡萝卜素可能与其猝灭单线态氧、抑制过氧基的抗氧化性质有关，能够影响人体的免疫系统，具有抑制或逆转肿瘤发生的作用。

　　我国和美国国家癌症研究所合作，在河南林县应用β胡萝卜素、维生素E和微量元素硒，通过双盲临床试验对29 500例癌前病变者5年观察，总死亡率下降9%，胃癌死亡率下降21%，食管癌下降13%[2]。

　　Plummer [3]在中美洲Tachira-委内瑞拉，对1 980例胃癌高危人群应用随机双盲对照法，联合维生素C (750 mg/d)、维生素E (600 mg/d)、β胡萝卜素 (18 mg/d) 口服3年和经胃镜活检胃黏膜，观察病变加重或减轻程度，在服药组中，其血清维生素含量增加外，对癌前期病变无明显改变。

　　美国NCI资助的两项β胡萝卜素成分的补给预防肺癌的研究表明，服β胡萝卜素组中，吸烟者肺癌发生率反而较对照组增加，这可能是吸烟暴露，造成氧应激 ,导致 β 胡萝卜素原氧化 ,从而加剧细胞DNA氧化损伤，促进诱导I相代谢活化酶，使吸烟者细胞转化活性增强，因此目前不提倡补充过量的胡萝卜素预防肺癌。对长期食用富高含量合成胡萝卜素的补品时，应权衡利弊[4]。

　　3.1　维生素E　有很强的抗氧化作用，其机理可能是通过保护DNA免受氧化损害和预防基因突变。维生素E琥珀酸盐是维生素E酯化后的衍生物，体外实验发现，维生素E琥珀酸盐能诱导变异细胞和癌细胞凋亡，但能促进正常细胞分化。当维生素E琥珀酸盐在体内水解后，成为游离的维生素E，又有抗氧化剂的作用，具备了双重功能[5]。

　　3.2　硒　硒是人类和动物生命活动必须的微量元素，我国胃癌高发区河南省林县，发现该地区水、土壤、谷物、蔬菜中的硒含量都低于世界卫生组织公布的最低值，经每天补充200 ug硒，该地区的胃癌发病率下降了38%[2]。

　　硒预防癌症发生的机制：①硒对体内的抑癌基因p53有激活作用，使基因突变细胞(癌前细胞)凋亡或阻断癌细胞的分化、复制;②硒能提高免疫系统的T-淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞的活性。这类细胞都能杀死癌细胞;③通过谷胱甘肽过氧化酶免受氧化损害，抑制特异性酶、促进细胞凋亡等。

　　国际生物化学学会主席Schrauzer提出，每日硒的摄入量提高到国际卫生组织推荐量(50 ug/d)一倍左右时，可以预防许多癌症的发生。

　　Liu C[6]综述，从流行病学、试验性的和动物实验资料，高摄入新鲜水果和蔬莱、蕃茄红素及含蕃茄红素食物、维生素C和硒，可减少胃癌的发生。对维生素E、β胡萝卜素和酒精消耗有少数报道，可减少胃癌的发生。

　　3.3　茶叶　成分中筛选出茶多酚、茶色素、儿茶素等防癌的有效成分，茶色素有抗氧化和免疫调节能力，阻断癌细胞增殖，抑制癌基因及抗血管生长剂，而致肿瘤细胞凋亡。中国预防医学科学院的专家经过20多年的研究,发表《茶叶防癌有效成分及其作用机理的研究》多次获得国家和卫生部的奖项。

　　Nakachi等[7]对日本琦玉县8 582名居民进行的一项前瞻性队列研究发现每日饮>10 杯绿茶较饮茶<3杯绿茶者，可减少约40%胃癌的发生，饮茶量、浓度和饮用年数与胃癌的关系呈明显的负相关。Carlson[8]报道关于茶叶内含炎没食子儿茶素没食子酸酯致肝损的病例，建议定量制成胶囊服用。

　　4　Hp感染与胃癌

　　幽门螺杆菌(H.pylori, Hp)感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要病因，也是胃癌的一类致癌原。根除Hp后，胃黏膜炎症得以明显改善，胃黏膜萎缩、肠化也能逆转，成为胃癌化学预防的重要手段之一[9]。 Uemura等12年的随访1 200例Hp感染者中,约3%发生胃癌，326例无Hp感染者无1例发生胃癌。

　　我国福建省长乐地区1 630例Hp感染者(不伴有癌前病变的988例)进行随机对照干预试验，随访7.5年。结果不伴有癌前病变且根除Hp者中无1例发生胃癌，而未根除组发生6例[9]。Harry等[10]认为在癌前病变形成前根除Hp，有助于防止胃癌发生，人类应用Hp疫苗，将对防止胃癌的发生可能具有重要意义。

　　5　叶酸

　　叶酸是染色体的主要构成物质，DNA甲基化异常是恶性肿瘤发生机制之一，叶酸缺乏可导致DNA甲基化紊乱和染色体断裂。新鲜蔬菜中也含有丰富的叶酸。如已确诊为胃癌患者，不能服用叶酸，否则可能加速肿瘤生长。

　　乙基硝基亚硝基胍诱发的实验性犬胃癌，叶酸20mg/d，持续15个月，可显著地减少胃癌。甲基硝基亚硝基胍诱发的实验性鼠胃癌，罗非昔布和叶酸，持续服用50周，可抑制胃癌细胞增生，有预防胃癌的作用[11]。

　　叶酸对重度萎缩性胃炎干预半年后，发现血浆和胃黏膜细胞内叶酸水平、总基因组DNA甲基化水平升高，肠化生和上皮内瘤变明显改善，对中度以上萎胃伴肠化生和(或)异型增生的患者，予叶酸15～20 mg/d口服，肌内注射维生素B12 500 μg，1年后减为叶酸5~10 mg/d 口服，可治疗萎缩性胃炎，亦可预防胃肠道肿瘤[12]。

　　6　COX-2抑制剂

　　COX-2为诱导酶，在胃癌、结肠癌以及癌前病变腺瘤食管癌中高表达，为正常组织的20~80倍。非固醇类抗炎药物包括选择性COX-2抑制剂通过抑制微血管生成,促进血管内皮细胞凋亡,减少前列腺素合成,预防肿瘤的发生和淋巴转移，可显著降低甲基硝基亚硝基胍诱导的大鼠胃癌的发生率，胃癌发生率降低56%。人类合适的剂量及用药时间等尚待探讨。

　　张丽等[13]将89只(92.7%)大鼠完成实验。喂养 乙基硝基亚硝基胍，分6组，(28.01±2.03)周后，胃癌模型大鼠胃癌发生率为56.25%(9/16),胃黏膜萎缩、肠化和异型增生发生率也显著高于对照组(P <0.05)。胃黏膜COX-2蛋白表达的阳性率不同程度增高。应用选择性COX-2抑制剂，尼美舒利能有效抑制乙基硝基亚硝基胍诱导的大鼠胃癌及癌前状态的发生。

　　7　其他

　　胃癌、结肠癌、及卵巢癌均发现一种名为蛋白激酶B(又称Akt激酶)的活性，中等浓度水平的芹菜素(20～80um)能有效抑制Akt激酶活性，能抑制与细胞生存紧密相关的Bad蛋白的磷酸化，促进肿瘤细胞凋亡。芹菜素浓度水平的增加和作用时间的延长,其抑制瘤作用也越明显, 在体外发现能诱导胃癌细胞死亡。芹菜素在芹菜中的含量很高，但在苹果、橘子、洋葱中也有较高的含量 。

　　8　中药防癌

　　我国自古以来就有“药食同源”的饮食传统，许多植物既可食用又可入药，人参、甘草、黄芪、莲子、高良姜、枸杞、杜仲、百合、陈皮、当归等均有较强的防癌、降血脂、降胆固醇及降血压作用。姒健敏等[15]应用云母干预及逆转治疗大鼠慢性萎缩性胃炎，有一定效果，其机理与刺激内源性的表皮生长因子分泌、促进上皮增殖修复有关。俞林峰等[16]应用水蒸气蒸馏提取液给甲基硝基亚硝基胍大鼠饮用，其胃黏膜血管内皮生长因子和COX-2的表达均有下降,减低胃癌发生率。

　　9　胃癌化学防癌的发展趋向

　　在动物试验和临床试验中，证实了化学制剂预防癌症的效果，对高危人群的预防是经济、现实可行的肿瘤预防途径。目前应加强研究和发展有效和安全的防癌药物，其剂量、疗程，联合用药的疗效等，对防癌药物的作用机理进行深入研究。

　　【参考文献】

　　1 Michael B, Sporn N. Chemoprevention of gastric cancer[J].Carcinogenesis, 2000, 2(3)：525.

　　2 抗癌预防措施. 中国肿瘤网[EB/OL]http://www.cnzhongliu. com/zlfl/xhxt/wa/wayf/200611/1417.html, 2006-10-10/2006- 11-24.

　　3 Plummer M, Vivas J, Lopez G, et al. Chemoprevention of precancerous gastric lesions with antioxidant vitamin sup- plementation: a randomized trial in a high-risk population [J]. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(2):137-146.

　　4 仲伟鉴. β胡萝卜素的癌症化学预防机理研究进展[J]. 卫生研究, 2002, 31(5)：68.

　　5 赵岚, 吴坤. 维生素E琥珀酸酯抑制胃癌作用研究进展[J].癌变畸变突变，2003，3(1)： 18.

　　6 Liu C, Russell RM. Nutrition and gastric cancer risk: an update[J]. Nutr Rev, 2008, 66(5):237-249.

　　7 Nakachi K, Matsuyama S, Miyake S, et al. Preventive effects of drinking green tea on cancer and cardiovascular disease: epidemiological evidence for multiple targeting prevention [J]. Biofactors, 2000, 13(1)：49.

　　8 Carlson JR, Bauer BA, Vincent A, et al. Reading the tea leaves: anticarcinogenic properties of (-)-epigallocatechin- 3-gallate[J]. Mayo Clin Proc, 2007, 82(6): 725-732.

　　9 吕宾. 根除幽门螺杆菌可否作为胃癌的化学预防手段[J].世界华人消化杂志, 2007, 15(14)：2669.

　　10 Harry HX, Benjamin CY, Lam SK. Chemoprevention of gastric Cancer：Current status[J]. Chinese Medical J, 2003, 116(1)：5-10.

　　11 Fei SJ, Xiao SD, Peng YS, et al. Chemopreventive effects ofrofecoxib and folic acid on gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in rats[J]. Chin J Dig Dis, 2006, 7(3):134-140.

　　12 徐晶. 胃癌的化学预防[J]. 胃肠病学, 2007, 12(7)：432.

　　13 张丽, 陸红, 刘文忠, 等. 尼美舒利对乙基硝基亚硝基诱导大鼠胃癌的化学预防作用[J]. 中华消化杂志, 2003. 23 (7):391.

　　14 苑林宏, 夏薇, 等. 芹菜素通过抑制PKB/Akt激酶活性诱导人胃癌细胞凋亡[J]. 科学通报, 2007, 13(1)：13.

　　15 姒健敏, 许妙, 王良静, 等. 云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨[J].中国中药杂志, 2004, 29(7):666-670.

　　16 俞林峰, 吕宾, 温郁金. 对饮用MNNG大鼠胃黏膜血管内皮生长因子和环氧合酶-2表达的影响[J]. 胃肠病学, 2007, 12(3):140.