重症急性胰腺炎并发肾损害的发病机制研究进展

　　作者：奉镭,综述,邓明明,审校　　作者单位：泸州医学院附属医院消化内科，四川 泸州 646000

　　【摘要】重症急性胰腺炎(SAP)常累及肺、肾、肝等远处器官。SAP并发急性肾功衰竭是由多种因素共同参与的结果，如炎症介质、肾素-血管紧张素系统、细胞凋亡等。通过对其机制的探讨，能进一步了解SAP并发多器官功能衰竭的机制，有利于该疾病防治方法的不断完善。

　　【关键词】 重症急性胰腺炎;肾损害;炎症介质;肾素-血管紧张素系统

　　急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)近年来发病有增多趋势，尽管多数情况下，胰腺炎表现为轻度，但约25%的患者可能发生全身炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)继之发展为多器官功能不全综合症(multiple organs dysfunction syndrome,MODS)，成为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)，其病情凶险，死亡率高。胰外器官损伤中肾功能障碍发生率仅次于肺功能障碍，大约在14 %～43% 。急性肾衰竭(acute renal failure ,ARF)常常是重症急性胰腺炎的并发症，也是SAP导致死亡的常见原因之一，死亡率高达71%～84%，出现ARF后其他脏器衰竭发生率也显著上升[1]。现就近几年胰性肾病发病机制的研究进展综述如下。

　　1 SAP并发肾损害的机制

　　1.1 胰源性肾毒性的作用 SAP时大量活化的胰酶释放入血，其中的磷脂酶A2(PLA2)使细胞膜的磷脂和卵磷脂分解，异常的脂类代谢产物如自由脂肪酸、酰基肉碱和溶血磷脂都是膜活性因子，可破坏细胞膜，致组织细胞膜脂质分解，直接在近曲小管细胞内沉积，引起肾小管细胞损伤坏死[2],且SAP时胰消化酶原激活，如弹力蛋白酶、激肽酶、脂肪酶等，对肾脏有强烈的肾毒性作用，可破坏肾血管壁，扩张血管及血管壁通透性增加，引起出血、血栓形成及循环障碍。胰蛋白酶活化组织中的激肽释放酶原成为激肽释放酶，后者将血液中的激肽酶分解为具有血管活性的胰激肽，从而引起肾脏血管扩张，毛细血管通透性增加，加上胰蛋白酶激活激肽释放酶-激肽系统产物，所致高浓度胰蛋白酶引发高凝状态，造成体内凝血与纤溶过程失衡，肾组织内血栓形成，肾小管上皮细胞坏死，而导致肾功损害[3～5]。

　　1.2 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS )的作用 RAS的组成包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(angiotensin convertion enzyme,ACE)、血管紧张素及血管紧张素受体等，既往研究认为RAS主要存在于血液循环系统中，其作用可归纳为对心血管系统的作用、对植物神经系统和儿茶酚胺的作用，以及促进醛固酮分泌的作用等。近年来研究发现脑、心脏、肺脏、肾脏、肾上腺、卵巢、睾丸、周围血管和胰腺中也存在局部的RAS，发挥自分泌或旁分泌作用，满足相应组织的需要[6]。Leung[7]等在大鼠的胰腺中发现有RAS主要成分(尤其是血管紧张素原和肾素)基因的表达，它们对于血管内形成血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)至关重要，并进而调节胰腺的微循环。胰腺RAS受到一系列因素如激素、离子和压力等调控, Chan等[8]建立了慢性缺氧的大鼠胰腺模型，通过Western blot和RT-PCR方法证实了低氧分压可导致RAS组分如血管紧张素原和AT1、AT2受体亚型等表达明显增加。在SAP病程中，机体各组织因缺血缺氧而致细胞酸性代谢产物增加，局部血浆PH下降，进而血管扩张，机体通过上调系统或局部的RAS发挥负反馈调节机制，从而导致RAS的激活。Nishiwaki[9]等采用狗自身胆汁和胰蛋白酶混合物注入胰管诱发实验性SAP，5小时后发现肾组织血流量、肾动脉血流量和心排血量、平均动脉压及脉压均降低。静脉注射胰蛋白酶抑制剂E-3123后1小时内可改善肾微循环，3～5小时内其作用逐渐下降，但平均动脉压及脉压可维持在术前水平。提示肾微循环障碍与SAP的严重程度呈正相关，胰蛋白酶抑制剂在SAP早期对改善肾血液动力学有一定疗效，实验结果提示，活性胰蛋白酶可显著激活肾素-血管紧张素系统。研究发现急性胰腺炎对局部的RAS系统具有激活作用，使用ATⅡ受体拮抗剂对AP的局部组织损伤有保护作用[10]。目前研究高血糖及胰淀粉酶的分泌亦可显著激活肾素-血管紧张素系统[11]。激活的肾素血管紧张素系统可强烈收缩肾脏血管，致肾血管阻力升高，产生肾脏血液动力学障碍而引起肾功能损害。重症急性胰腺炎时，缺氧导致局部RAS暂时性升高，后引起典型的“缺血-再灌注”损伤，产生大量氧自由基[12]。氧自由基可激活磷脂酶A2等，并可联合其他炎症介质诱发全身炎症反应综合症(SIRS)，导致肾功能损害。

　　1.3 炎症介质及细胞因子的作用 目前研究认为在SAP并发肺、肾、心等脏器功能损害的病程中，体内高浓度的炎症介质、细胞因子等起着非常重要的作用，它们在血浆中的水平与SAP的预后、死亡率密切相关，在SAP发生时这些中大分子物质相互关联、共同参与胰性肾病的发生及向ARF的发展过程[13]。

　　1.3.1 白介素 近期观点认为，AP并发肾、肺等脏器损害的严重程度取决于腺泡细胞损伤发生后的系列后续事件。SAP时，胰酶大量激活，腺泡细胞受损，迅速诱导氧自由基释放，活化核因子Kappa B(NFκB),并随之产生大量促炎细胞因子如白介素(IL)IL1、IL6及IL8等，引起细胞间黏附分子1(ICAM1)上调和白细胞活化以及许多其他介质暴发等一系列连锁和放大反应。这种不可逆的促炎症介质刺激物大量释放以及效应细胞的活化即“瀑布样级联反应”最终导致SIRS和肾脏等多脏器功能损害。车军[14]等将60只大鼠分为假手术组和SAP组进行实验，结果显示SAP组血浆IL6水平明显升高，且肾组织学和肾功能损害随着其不断的升高而加重，两者呈高度正相关。

　　1.3.2 肿瘤坏死因子α(TNFα) TNFα在SAP的病情进展中发挥着重要作用[15]，它的许多损伤作用是通过其它因子而产生的，起着始动因子的作用，它可促进肾小球内皮细胞和上皮细胞合成内皮素1(ET1)，ET1可导致肾血管强烈收缩，损害肾功能而发展至ARF。TNFα对肾小球内皮细胞和系膜细胞有直接毒性作用，间接影响肾血流量和肾小球滤过率，促进中性粒细胞在肾小球内聚集和释放氧自由基等毒性物质，促进肾小球毛细血管内纤维蛋白原的沉积并抑制纤溶，进而影响肾小球滤过率。程宝泉[16]通过胰管逆行注射牛磺胆酸钠建立大鼠SAP模型后，用RTPCR方法在大鼠肾脏中检测到TNFαmRNA的显著表达，并通过体内和体外实验观察SAP状态下TNFα水平和肾脏细胞凋亡的关系，结果显示，SAP对其释放活性物质激活NFκB，引起了TNFα增加，TNFα又反过来导致NFκB，ICAM1表达上调，如此恶性循环，最后过高的TNFα又导致肾细胞自己过度凋亡，终致ARF发生。

　　1.3.3 血小板活化因子(PAF) PAF由白细胞、血小板和微血管内皮细胞等产生，具有收缩血管、激活中性粒细胞及诱发内毒素血症等作用[17]。其释放依赖于PLA2，SAP发生早期血液中浓度升高。在SAP动物实验中，PAF可显著减少肾血流量，降低肾小球滤过率，引起肾功能损害。

　　1.3.4 内皮素(ET)和一氧化氮(NO) ET是内皮素前体原水解而成的多肽，有ET1、ET2、ET3、和血管活性肠收缩肽(VIC) 四种异性肽形式，主要是ET1参与ARF的发生，它对肾血管有强烈收缩作用，可使肾血流量及肾小球滤过率降低，目前认为是最强烈的血管收缩因子，SAP时血液中高浓度的ET1参与胰性肾病的发生。ET的受体主要存在于内皮细胞，在ET作用下能刺激内皮细胞产生NO对抗ET1的肾血管收缩作用，调节血管张力。NO和一氧化氮合成酶(NOS)在肾缺血引起肾功能损伤时对肾有保护作用，但NO过量时又能引起低血压、低灌注，并有自由基损伤作用[18]。SAP时血NO在血液中水平的异常也可能参与胰性肾病的发生。

　　1.4 其他机制 SAP时肾小管细胞凋亡亦可能在病情中起着重要作用，Nishikawa[19]等研究发现，坏死性胰腺炎大鼠的胰腺炎相关性腹水(pancreatitis associated ascetic fluid,PAAF)通过凋亡对Madin～Darby犬细胞(犬肾小管上皮培养的细胞株)有致死性效应。在肾缺血或缺血再灌注损伤中可观察到肾小管细胞凋亡。在SAP早期发生全身或局部血液循环障碍，导致肾血流障碍，引起肾小管细胞凋亡，过度的凋亡将产生肾功能损害。SAP时，肠道屏障功能减退，肠道细菌易位，形成“二次打击”，内毒素大量吸收，致内毒素血症，加重肾损害程度。SAP时，由于炎性渗液及腹腔脏器水肿等原因致腹内压迅速升高，形成急性腹腔间隔室综合征(acute abdominal compartment syndrome，AACS),影响肾血供及静脉回流，加重肾功能损害[20]。此外，酸碱代谢失衡，电解质紊乱及肾小球滤过率降低所致的高尿酸血症，均可导致肾损害进一步加重。

　　2 SAP并发ARF的诊断标准及治疗原则

　　SAP的诊断到目前为止仍存在着一些问题，尚未有一个能适用于所有患者的诊断标准。临床上多根据患者症状、体征及实验室检查、影像学诊断来判断。而ARF诊断标准目前已被普遍接受，即为：数天至数周内肾小球滤过功能呈进行性急剧下降，血肌酐每天升高达44～88μmol/L。须注意要首先排除慢性肾功能衰竭及在慢性肾功能不全基础上在某些诱因作用下急性加重的情况。

　　治疗原则：积极治疗原发病包括手术引流、清创、止血等;注意重要脏器或系统的支持或维护;降低血清尿素氮、肌酐水平，纠正水电解质酸碱紊乱、尿毒症症状，清除血浆中各种细胞因子及炎症介质、减少血浆内毒素水平等须进行血液净化治疗，其中最重要的治疗手段之一是进行肾脏替代治疗，即血液净化或腹膜透析治疗，多数学者主张尽早透析治疗。

　　3 结语及展望

　　重症急性胰腺炎(SAP)是一种病情凶险、并发症多、病死率高的急腹症，当发生MODS时，多数学者认为最早受累的脏器是肺，其次是肾脏，SAP并发肾损害是多种因素作用的结果，通过对其机制的探讨能更好地指导我们进行针对临床治疗方面的实验研究，并在治疗过程中较早进行预防肾损害的措施。

　　【参考文献】

　　[1] Pupelis G.Renal failure in acute pancreatitis.Timing of dialysis and surgery[J] .przegl Lek，2000，57(suppl 5):29～31.

　　[2] 李春明，董跃斌.急性胰腺炎肾脏损害临床研究[J].中国急救医学，2002,20(4)：234～235.

　　[3] 李红灵，黄涛，汪志华.急性胰腺炎合并肾脏损害64例临床分析[J].贵州医学杂志，2002,26(6)：506～507.

　　[4] 王雪梅，郑德权，刘玉兰.急性胰腺炎合并肾脏损害的临床分析[J].中华消化杂志，2002,22(6)：376～377.

　　[5] 张向东，赵江，金哲.急性胰腺炎合并肾脏损害研究[J].河南医药信息，2002,10(3)：18～19.

　　[6] Pezzilli R.Renin～angiotensin system in the pancreas:from the basic research to the beside. Conclusive remarks[J]. JOP,2001,2(1):56～57.

　　[7] Leung PS,Chan Wp,Wong Tp,et al.Expression and localization of the renin～angiotensin system in the rat pancreas[J].Endocrinol,1999,160:13～19.

　　[8] Chan Wp,Fung ML,Nobiling R,et al.Activation of local renin angiotensin system by chronic hypoxia in rat pancreas[J]. Mol Cell Endocrinol ,2000,160(1～2):107～114.

　　[9] Nishiwaki H,Ko I,Hiura A,et al.Renal microcirculation in experimental acute pancreatitis of dogs[J].Ren Fail ,1993,15(1):27～31.

　　[10] Tsang SW, Ip SP, Leung PS.Prophylactic and therapeutic treatments with AT 1 and AT 2 receptor antagonists and their effects on changes in the severity of pancreatitis[J].Int J Biochem Cell Biol,2004 ,36(2):330～339.

　　[11] Leung PS.The physiology of a local renin angiotensin system in the pancrease[J]. Physiol,2007,580(1):31～37.

　　[12] Ip Sp,Che CT,Leung PS.Association of free radicals and the tissue renin～angiotensin system:prospective effects of rhodiola,a genus of Chinese herb .on hypoxa～induced pancreatic injury[J].Pancreas,2001,2(1):16～25.

　　[13] Yekebas EF,strate T,Zolmajd S,et al.Impact of different modalities of continuous venovenous hemofiltration on sepsis～induced alterations in experimental pancreatitis[J].Kidney Int,2002,62:1806～1818.

　　[14] 车军,蔡庆和,吴黎明等.重症急性胰腺炎时肾功能受损机理的实验研究[J].郧阳医学院学报，2005,24(5)：285～287.

　　[15] Balog A, Gyulai Z, Boros LG, et al. Polymorphism of the TNF～alpha, HSP70～2, and CD14 genes increases susceptibility to severe acute pancreatitis[J].Pancreas,2005 Mar,30(2):46～50.

　　[16] 程宝泉，刘春涛，钟宁等.重症急性胰腺炎肾损伤机制探讨[J].山东大学学报，2007,45(2)：175～180.

　　[17] Leveau P, Wang X, Sun Z, Brjesson A,et al.Severity of pancreatitis～associated gut barrier dysfunction is reduced following treatment with the PAF inhibitor lexipafant[J].Biochem Pharmacol,2005 ,May 169(9):1325～31.

　　[18] ZHANG Y，SHI CX，LI YX.Effect of salviae miltiorrhizae on mRNA expression of inducible nitric oxide synthase and organ injury in rats with severe acute pancreatitis[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2005,Nov25(11):1012～1015.

　　[19] Nishikawa J,Takeyama Y,Ueda T，et al.Induction of apoptotic cell death by pancreatitis～associated ascetic fluid in Madin～Darby Canine Kidney cells[J] .FEBS Lett,1995,373(1):19～22.

　　[20] Chiutu L,Georgescu E,Purcaru F,Nemes R,Georgescu I.Severity factors of acute renal failure in severe acute pancreatitis[J].Chirurgia (Bucur),2006 ,Nov～Dec 101(6):609～13.