原发性胃淋巴瘤的研究进展

　　作者：张秋寅　　作者单位：天津，天津市第一中心医院消化科

　　【摘要】原发性胃恶性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL)发生于黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤，任何年龄均可发病。据统计，PGL占胃恶性肿瘤的比例可达2%～8%左右[1，2]，临床上容易漏诊，病变多位于胃窦部和幽门前区，病理形态上以非霍奇金淋巴瘤较多，而组织上多为B细胞源性，即MALT淋巴瘤，临床免疫组化染色表明CD43，CD11表达阳性。部分胃淋巴瘤为高度恶性的弥漫性大B细胞淋巴瘤，低度恶性胃淋巴瘤起源于中心细胞样细胞，其组织学特点与一般结性淋巴瘤不一样，常伴有残留的淋巴滤泡与浆细胞分化。胃淋巴瘤临床预后较好，低度恶性以前被误认为淋巴组织反应增生或假性淋巴瘤，现在认为其属于一类特殊型淋巴瘤，即黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lyphoma,MALT淋巴瘤)。PGL的诊断准确，对于其治疗方案的选择有决定作用，对于病人的预后更有重要意义。长期以来对其治疗问题一直存在很多争议。

　　【关键词】 原发性胃恶性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL),幽门螺旋菌

　　传统观点认为手术是治愈PGL 的最主要手段,但随着对该病发病机制的认识和诊断水平的提高,这一观念受到了不断冲击。原发性胃恶性淋巴瘤有其自身的特点，发病率低，诊断困难容易误诊,预后较胃腺癌要好，国内外均有报道[3]，本文对PGL的诊断与治疗的进展作一综述。

　　1 胃镜下及病理诊断特点

　　诊断标准参照Dawson提出的5 条标准[4]: (1)无表浅淋巴结肿大; (2)白细胞总数及分类均正常; (3)X线胸片中未见纵隔有肿大的淋巴结; (4)手术中除胃及周围区域淋巴结累及外,无其他肉眼可见的侵犯; (5)肝脾正常。

　　大体表现: 胃淋巴瘤在胃内分布与胃癌相似，即主要在胃窦部，胃的其他部分也可发生。在内镜下主要有两种表现:一种是扁平状隆起，可以出现一个或多个溃疡，这种淋巴瘤患者大多为生长慢的低度恶性者; 另一种是巨大肿块出现,此种多为高度恶性淋巴瘤。胃镜检查是诊断该病的主要手段,而钡餐检查是重要的辅助手段,对鉴别诊断有意义[5]。其常见表现为:(1)多发的形态各异的浅溃疡,而与胃癌不同的是,溃疡可呈地图样分布,其周边浸润隆起; (2)黏膜皱襞粗大,扭曲,可呈脑回状;(3)扁平隆起,有些表现为黏膜下巨大隆起,本研究中最大者约9cm×6cm,表面黏膜多正常,或散在的表浅溃疡,活检质韧; (4)可沿消化道纵轴蔓延,尤其是跨幽门进入十二指肠的病变,而且可以多点起源,因此有时确定其边界很难。本研究中有2 例侵及食管，3例侵及十二指肠。同时伴小肠病变者1例。

　　组织学表现：MALT淋巴瘤: 在组织结构上与回肠黏膜组织的Peyer Patch 相似，即由多少不等的反应性淋巴滤泡和滤泡周围弥漫浸润的淋巴细胞构成，浸润细胞相当于Peyer Patch 边缘区细胞，并向周围组织弥漫浸润，滤泡周围的浸润细胞是肿瘤细胞。肿瘤细胞一般小到中等大小，常具有中等量胞质，细胞核形不规则，近似于中心细胞的小核裂细胞，为中心细胞样细胞。但是，低度恶性MALT淋巴瘤的细胞形态变化很大，有的像小淋巴细胞，有的表现为单核样B 细胞特征，肿瘤中可见散在转化的母细胞和浆细胞分化，在表面上皮下多见。MALT淋巴瘤的另一个重要特征为淋巴上皮病变，即瘤细胞浸润腺上皮内导致腺上皮细胞嗜酸性变化及相互分离。淋巴上皮病变是胃MALT淋巴瘤标记。目前一般认为诊断胃MALT淋巴瘤应有: 中心细胞样细胞，淋巴上皮病变,浆细胞分化。高度恶性胃淋巴瘤: 表现为弥漫浸润的转化了的大淋巴细胞，相当于发生中心内的无裂细胞，胞质丰富，很少有反应性增生的淋巴滤泡背景，淋巴上皮病变不明显。部分胃高度恶性淋巴瘤是低度恶性的MALT淋巴瘤转化而来的[6，7]，转化的标准是出现灶状浸润的大B 细胞，不论数量的多少，都属于高度恶性淋巴瘤。这一特点提示，在活检组织诊断淋巴瘤时应多取材，尽量避免漏掉高度恶性成分。在新的WHO 淋巴瘤分类中,MAL T 淋巴瘤与弥漫性大B 细胞淋巴瘤共存时，根据大细胞数目的多少进行分级，1 级: 0～ 5OHPF (高倍视野)，2级: 6～ 15OHPF，3 级: 大于15OHPF。当大细胞以汇合区域形式出现，表明已转化为弥漫性大B 细胞淋巴瘤[8]。临床免疫组化染色表明CD43，CD11表达阳性。胃镜活检对本病的确诊率较高，与文献报道基本一致[9]。

　　2 胃淋巴瘤的鉴别

　　胃MALT淋巴瘤诊断较为困难，主要应与慢性胃炎的淋巴组织反应性增生相鉴别，因为二者的基本组织学形态相似，即胃MALT淋巴瘤的大量反应性淋巴滤泡和滤泡周围有弥漫性小淋巴细胞浸润，固有层近黏膜表面部位有大量浆细胞浸润也可见于慢性胃炎。由于组织形态上非常相似，有时依靠形态学检查很难对二者进行区别，此时，细胞单克隆性的确定对肿瘤的诊断具有决定意义。轻链限制已经作为一个诊断标准诊断B细胞淋巴瘤。人们已成功将免疫组化应用于B细胞淋巴瘤研究中。Spencer等应用ABC法研究10例胃淋巴瘤,结果10例标本中心细胞样细胞和3例标本的浆细胞出现轻链限制，而且还应用Southern Blot方法，发现所有患者都出现单克隆基因重排，这证明了轻链限制确实与细胞恶性增生相关。随着分子生物学方法的发展，张铀等[10]应用原位杂交的方法研究27例患者免疫球蛋白轻链mRNA，结果10例出现轻链限制,证实有比较高的灵敏度。原位杂交的优点是可将组织形态学与基因表达的观察相结合，结果较为可靠。后来，人们应用PCR检测单克隆基因重排，与前二者相比，PCR具有更高的灵敏度，有意思的是，有些临床上与病理上诊断为慢性胃炎者，用PCR方法扩增其IgH基因，出现单克隆基因重排。这种现象出现，是否提示形态学和免疫组化未能检测的病例实际已经发生了恶性病变。这些患者的观察将有利于明确淋巴瘤恶性克隆的确切位点，并有利于确定这一分子遗传学检测手段的早期诊断价值[11]。

　　3 治疗进展

　　3.1 药物治疗

　　随着对MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(Hp)感染之间关系的不断研究,Hp 感染可以导致MALT淋巴瘤的发生的观点已得到共识[12]。Nakamura 等人[13] 的大样本研究,发现在61%的原发性胃淋巴瘤患者中检测到Hp感染,病变局限于黏膜或黏膜下的病例,低度恶性的胃MALT淋巴瘤病例中阳性率更高。目前对Hp致病的详细机制尚不清楚,多数认为Hp引发胃MALT淋巴瘤是通过一种继发作用,即能起到一种持续的细胞毒作用,Hp特异性地激活Th淋巴细胞并使之释放细胞因子,而后者促使B细胞的进一步活化和增生。正是基于这样一个发现,近几年来,不少人通过抗Hp感染治疗胃低度恶性MALT淋巴瘤,抗Hp治疗成功地使淋巴瘤病例得到了完全缓解。治疗方案主要是应用阿莫西林、奥美拉唑、甲硝唑、克拉霉素等药物进行三联或四联治疗。例如Levy等对48例幽门螺杆菌阳性的原发性胃低度恶性MALT淋巴瘤患者应用了抗Hp治疗,共有47例Hp转阴,其中33例(69%)肿瘤获得了完全缓解(n=28)或部分缓解(n=5),仅有1例出现了复发。Neubauer等人对50例原发性胃低度恶性MALT淋巴瘤患者抗Hp治疗后,肿瘤缓解维持的时间进行了研究,结果共有40例完全缓解的患者,其完全缓解维持的中位时间为15.4个月(0～1198天)。证明Hp清除后肿瘤的缓解是比较稳定的。但对这种治疗方法的探索远未结束,因为已有学者通过分子生物学技术发现完全缓解的患者胃黏膜中仍然存在单克隆B细胞,而且由于胃低度恶性MALT淋巴瘤的病程进展缓慢,所以目前所有文献报道的随访时间均较短,对该治疗方法的ciences评价还需要时间的验证。通过清除Hp来治疗高度恶性胃淋巴瘤的尝试才刚刚开始,结果有待进一步观察。

　　3.2 外科治疗

　　长期以来,外科治疗一直作为治愈胃原发性淋巴瘤的主要手段。一般认为其优势有以下几点:可直接切除肿瘤,更易于分级分期、指导下一步的治疗和判断预后;预防放化疗引起的并发症,最常见的是出血和穿孔;通过肿瘤的切除提高存活率。但随着诊断技术的不断改进,术前诊断正确率可达90%，从而显著降低了为确诊而进行手术的必要性。而抗Hp疗法在目前又被认为是Hp阳性的胃原发性淋巴瘤的首选疗法。这些使得大家不得不对外科手术在治疗PGL中的地位进行重新的探讨。从目前的文献报道可以看,在一些情况下例如对部分并无Hp感染或者抗Hp治疗无效的病例，手术仍然是一种非常有效的方法。Bozer等[14]对37例Ⅰ期和Ⅱ期的PGL病人进行了手术治疗,结果显示Ⅰ期和Ⅱ期的5年存活率分别为75%和37%。他们认为根治性切除联合扩大的淋巴结清扫可以提高术后的生存率。Bartlett等人[15]对34例早期的PGL病例进行了研究,其中15例单独接受了外科治疗,随访结果10年无瘤存活率达到了100%;19例进行了手术加辅助性放化疗,10年存活率为79%。这种情况的出现可能与病例的选择有关,因为其中2例高度恶性的患者均进行了辅助性治疗。该研究表明对于早期的胃原发性淋巴瘤病例,手术仍是最为有效的治疗手段之一。而且对于病灶较小(<10cm) 、无淋巴结转移的低度恶性胃淋巴瘤无需进行手术后的辅助性治疗。Montalban等[15]也对1组胃低度恶性MALT淋巴瘤的患者单一进行了手术治疗,结果5年存活率达100%。以上说明无论对于低度恶性或者高度恶性胃淋巴瘤,手术治疗均是一种可以选择的治疗方案。

　　3.3 放射治疗

　　放射治疗[16]是早期胃淋巴瘤有效的治疗方式，对胃MALT淋巴瘤给予每天115Gy,总剂量30Gy的照射,获得100%的病理CR率及随访期100%的生存率,提示对于低度恶性胃淋巴瘤,采用低剂量、小分割的放疗能获得满意的疗效。由于放射治疗而继发恶性肿瘤的可能性是存在的,但也非常少见,并且可以通过减少放射剂量而加以避免。

　　【参考文献】

　　1 Kelessis NG,Vassilopoulos PP,Tsamakidis KG,et al.IS gastroscopy still a valid diagnostic tool in detecting gastric MALT lymphomas? A dilemma beyond the eye.Mucosa-associated lymphoid tissue.Sure Endosc,2005，17:469-474.

　　2 Ferrucci PF,Zucca E.Primary gastric lymphoma Pathogenesis and treatment:what has changed over the past 10years?Br J Haematol，2007，136:521-538.

　　3 裴海平,申良方.原发性胃MALT淋巴瘤的临床分析.中国现代医学杂志,2007,15(12):1894-1896.

　　4 屈健宁,吴小翎. Hp相关性胃MALT淋巴瘤研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志,2007,10(4):310-312.

　　5 王爱英,周丽雅,林三仁,等. 胃恶性淋巴瘤的X线诊断- 附17例报告. 临床医学影像杂志，2008，5 (1) : 23-25.

　　6 Chan JKC，Ng CS，Isaacson PG.Relationship between high-grade lymphoma and low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue(MALToma)of the stomach.Am J Pathol，1990,136:1153-1164.

　　7 HoeveM A，Gisberent IA，Schouten HC，et al. Gastric low-grade MALT lymphoma，high-grade MALT lymphomaand diffuse large B cell lymphom9- 8a showdifferent frequencies of trisomy.L eukem ia，2008，13: 7907.

　　8 Harris NL，Jaffe ES，Diebold J，et al.World Health Organization classication of Neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissue: report of the Clinical Advisory Committee Meeting-Airlie House，Virginia，November 1997.J Clin Oncol.1999,17(12):3835-3849.

　　9 安泽武,马富,张忠明,等.胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的误诊分析.中华普通外科杂志,2007,17(8):459- 460.

　　10 张铀，Faith C S，沈丹华，等. 原位杂交对胃黏膜相关组织淋巴瘤的免疫球蛋白轻链的检测. 中华病理学杂志，2007,30: 31- 34.

　　11 Xu W S，Ho F C，Srivastava G，et al.Pathogenesis of gastric lymphoma: theenigma in Hong Kong. Ann Onco l，2007，8：41-44.

　　12 欧阳钦，甘华田，李甘地，等. 胃恶性淋巴瘤的单克隆性检测及其与HP 感染的关系探讨. 中华消化杂志，1999,19(1): 32-34.

　　13 Nakamura S，Yao T，Aoyagi K，et al. Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma. Cancer，1997,79 :3-11.

　　14 Bozer M，Eroglu A，Unal E，et al. Survival aftercurative resection for stage IE and IIE primary :gastric lymphoma. epatogastroenterology，2006，48 :1202-1205.

　　15 Bartlett DL，Karpeh MS，Filippa DA，et al.Long-term follow up after curative surgery for early gastric lymphoma. Ann Surg，2006，233 :53-62.

　　16 郑剑宵，吴万根，龙顺钦，等.原发性胃淋巴瘤的病理特点及其放射治疗.广东医学，2008，7：29.