老年人急性药物性肝损伤的发病情况分析

　　作者：舒敏,于庆功,王富强　　作者单位：大连大学中山医院消化科，辽宁 大连 116001

　　【关键词】 肝脏疾病;药物;诊断

　　急性药物性肝损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，是常见的肝病之一，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年〔1〕。随着近年患者用药种类增加及医师对该病的日益重视，其发病率明显上升，急性药物性肝损伤是药物肝毒性临床监测和防治的重点问题，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。因中老年人系药物使用的主要群体，本研究针对我院1993年～2007年间收治的急性药物性肝损伤的老年患者进行回顾性分析，旨在增强临床医师对该病的认识并提高其防治水平。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象 1993年1月～2007年12月，我院收治的考虑与药物损伤相关的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高病人248例，其中14例无法计算用药至发病时间，21例资料不完整无法纳入分析，可供分析213例，符合老年(≥60岁)急性药物性肝病51例，其中男25例，女26例，年龄60～84(平均68±7.5)岁，潜伏期4 d～2个月，用药时间5 d～4个月。

　　1.2 诊断方法 依据患者用药史、临床表现、既往史、肝功能检查结果、肝炎病毒血清学检查、自身抗体、血常规及彩超、CT检查、病理及停药后的效应做出临床综合诊断。排除标准：急性病毒性肝炎、慢性病毒性肝炎急性发作和自身免疫性肝炎。

　　1.3 临床分型标准 根据医学科学国际组织委员会(CIOMS)推荐的分型标准〔2〕，分为肝细胞损伤型：ALT ≥2倍正常值上限或R≥5〔R=ALT超过正常值上限倍数/碱性磷酸酶(ALP)超过正常值上限倍数〕;胆汁淤积型：ALP≥2倍正常值上限或R≤2;混合型：ALT和ALP均大于2倍正常值上限，且2

　　1.4 判断标准 急性药物性肝损伤关联性评价方法：采用急性药物性肝损伤国际共识意见的RUCAM量化评分系统〔3〕，从用药至发病的时间、病程、药物反应的危险因素、伴随用药、排除其他原因、药物既往肝损伤的文献报道和再次用药的反应7个方面分析，按照5级分类标准评价药物与肝损伤的相关程度：①极有可能相关，评分>8分;②很可能有关，评分为6～8分;③可能有关，评分为3～5分;④可能无关，评分为1～2分;⑤无关，评分≤0分。并按照5级分类标准，分别汇总统计所涉及的药物种类及其构成比，①、②和③被认为肝损伤发生与药物作用相关，④和⑤则认为肝损伤与药物无关，不纳入结果分析。因无法计算用药至发病时间记录者，被认为“无法评价”。

　　2 结果

　　2.1 一般情况 本院收治的考虑与药物损伤相关的ALT升高病人对可供分析的213例，用RUCAM评分系统，按照5级分类标准评价药物与肝损伤的相关程度。关联性程度及其比例依次为：极有可能31例，占14.6%，很可能有关83例，占38.9%，可能有关78例，占36.6%，可能无关21例，占9.9%，无关0例，占0。其中≤2分的病例共21例，认为是非药物相关性肝损伤，实际上纳入临床分析和判断可疑药物性肝损伤者192例，其中年龄≥60岁患者51例(占总数26.56%)，老年病例中，60～64岁的患者16例(31.3%)，65～69岁的患者14例(27.4%)，70～74岁的患者11例(21.5%)，75～79岁的患者7例(13.7%)，80～84岁的患者3例(5.9%)。与肝损伤相关的药物西药33例(64.7%)，中药18例(35.3%)。1993年1月～1997年2月诊断6例，1998年1月～2002年12月诊断18例，2003年1月～2007年12月诊断27例，占同期因肝功异常住院患者的比例分别为0.21%、1.5%、4.2%。平均住院时间为(15±7)d。

　　2.2 临床诊断 ①临床表现：上腹饱胀、乏力、纳差39例(76.4%)，尿色加深30例(50.9%)，发热6例(11%)，皮肤搔痒7例(13.7%)，皮疹3例(5.8%)，一过性白陶土便2例(3.9%)，无明显临床症状因体检发现ALT升高住院12例(23.5%)。既往有药物不良反应史者4例(7.8%)，饮酒史者6例(11.7%)，肝病史者5例(9.8%)。②实验室检查：所有患者ALT均明显升高，最高达2 300 U/L,总胆红素正常5例，升高46例，最高532 μmol/L,嗜酸性粒细胞增高3例(5.8%)，凝血酶原时间超过2 s 2例(3.9%)，超声及CT均除外肝外梗阻的发生，1例肝细针穿刺活检示急性胆汁淤积型肝炎。③急性药物性肝损伤的临床分型：肝细胞损害型23例(45%)，胆汁淤积型13例(25.4%)，混合型15例(29.4%)。④引起急性药物性肝损伤的药物：抗结核药物8例(15.6%)，降血脂药物6例(11.7%)，抗肿瘤药物5例(9.8%)，抗生素类4例(7.8%)，皮肤病用药3例(5.8%)，降糖药3例(5.8%)，抗甲状腺药物2例(3.9%)，解热镇痛药2例(3.9%)，中成药或复方草药11例(21.5%)，单味草药(猪胆、鱼胆、独角莲、蒲公英)4例(7.8%)，自泡药酒3例(5.8%)。⑤预后及转归：住院期间肝功明显好转31例。出院随访45例，41例2个月内临床及肝功指标恢复正常，3例因再次用药而复发，1例病人因服用成分不明的中药保健品后出现胆汁淤积型肝损害，经肝活检以同原发性胆汁性肝硬化相鉴别，肝功恢复慢，5个月后肝功恢复正常。2例出现重症肝损害，其中1例死亡，该患有乙型病毒性肝炎病史，发病前肝功平稳，服用大环内酯类药物6 d后出现急性肝坏死，于住院后1 w死亡。

　　3 讨论

　　急性药物性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式。本项回顾性分析男女之比为1∶1.04，老年患者发病率为26.56%。我国的一项多中心急性药物性肝损伤的调查资料〔4〕显示：性别和年龄与发生药物性肝损伤无相关性，同近期国外研究相符〔5〕。本项调查同上述结果基本相符合。本项研究显示，在老年组不同年龄段的发病率有下降趋势，可能原因如下：①随着急性药物性肝损伤住院病例的增多，临床医生对该病日益重视，对老年人用药更加谨慎，②老年患者已有多种药物的服用经验，可避免反复的药物暴露。本调查资料中的一位老年男性服用猪苦胆排石后出现胆汁淤积型肝损害，经治疗好转，但次年因服用蒲公英再次出现胆汁淤积型肝病，考虑二者之间可能存在相似的活性成分，尚待进一步研究。③老年人对生存时间的期望值远低于中年人，经济条件受限，就诊意识低，造成对暴露人群观察不完整，数值偏低亦有可能，导致急性药物性肝损伤的真实发病率往往难以确定。

　　急性药物性肝损伤是临床医生诊治过程中经常面临的问题，由于急性药物性肝损伤缺乏特异标志，鉴别诊断困难，容易导致临床诊断不规范或不确切，通过回顾性分析，248例诊断为急性药物性肝损伤的病例经RUCAM量化评分系统〔2〕评价除外了56例，占22.5%，本文应用RUCAM量化评分系统提高了急性药物性肝损伤关联性评价的准确性和可操作性。

　　本文在进行药物性肝损伤关联性评价的基础上，进一步统计分析涉及急性肝损伤的药物种类。在老年急性药物性肝损伤病例51例中，导致急性肝损伤的药物种类繁多，其中以中成药或中草药(35.3%)和抗结核药物(15.6%)为多见。分析其原因，我国结核病发病率近年有升高趋势，常用的抗结核药物具有潜在肝毒性〔5〕。老年人服用中草药及相关保健食品的几率多，故在本研究中中成药或中草药所致的急性肝损伤比例较大，这同我国的一项多中心急性药物性肝损伤的调查资料〔4〕不同。近年来国际上特别关注草药制剂潜在的肝毒性问题，大多数草药制剂肝毒性的有害成分及其毒理学机制尚不明了。目前已知可致肝损害的中草药有100多种，主要药物有：壮骨关节丸、复方青黛丸、雷公藤片、消核丸、湿毒清胶囊等中成药，含黄药子、苍耳子、千里光等成分的中药汤剂。对老年患者应高度重视中草药、抗结核药物的肝毒性问题，尤其要避免肝病患者使用可能有肝毒性的药物制剂，安全用药，及时停用可疑的肝毒性制剂，才能避免发生严重的肝毒性事件。

　　老年人随年龄增长，各种机能逐渐减弱，虽然其发病率较同期其他年龄段有下降趋势，但其对身体健康的损害则比中青年严重的多，故老年人的药物性肝病应越来越受到临床医生的重视。在对一些新药和不确定复合物应用于临床应特别注意观察，因无特异治疗，故预防和早期发现显得至关重要。

　　【参考文献】

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　　4 许建明.全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析〔J〕.中华消化杂志,2007;27(7)：43942.

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