以痛泻要方为基本方治疗肠易激综合征随机对照试验的系统评价

　　作者：苏国彬,刘文华,陈海滨,郭新峰　　作者单位：1广州中医药大学第二临床医学院，广东广州510405;2广州中医药大学DME中心，广东广州510405

　　【摘要】 【目的】评价以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征(IBS)的疗效。【方法】以“痛泻要方”、“肠易激综合征”、“随机对照试验”为关键词，在国内外中英文主要学术论文数据库查找，并进行相关参考文献的检索，用经过验证的中医药治疗性文献信息采集表对纳入的研究进行数据的采集与质量评价。以主要症状(腹痛、大便形状、大便频率等)和或总体疗效评价以及生存质量为结局指标，将纳入文献分为腹泻型和不分亚型、中医辨证组和未配合中医辨证组等亚组，用Review Manager 42进行数据管理与Meta分析。用漏斗图分析发表性偏倚。【结果】46个随机对照试验符合纳入标准，共包括4 155例患者。以痛泻要方为基本方治疗IBS的疗效优于西药或安慰剂，其差异有统计学意义[OR为530，95%CI(438，641)]。亚组分析中，治疗腹泻型IBS的OR值[OR为561，95%CI(433，725)]高于不分亚型组OR值[OR为495，95%CI(374，655)]，但差异无统计学意义;痛泻要方为基本方配合中医辨证加减治疗腹泻型IBS的OR值[OR为650，95%CI(378，1120)]高于未配合中医辨证组OR值[OR为537，95%CI(401，719)]，但差异无统计学意义。存在发表性偏倚。【结论】以痛泻要方为基本方治疗中医辨证为肝郁脾虚型的腹泻型肠易激综合征的效果优于西药或安慰剂，但尚未能证实配合中医辨证加减的疗效优于基本方，腹泻型疗效优于便秘型等其他类型;研究的总体质量偏低，受偏倚影响的机会较大;个别高质量研究的阴性结果值得进一步探讨。

　　【关键词】 肠易激综合征中药疗法,痛泻要方治疗应用,系统评价

　　AbstractObjectiveTo assess the effectiveness of the Chinese herbal formula Tongxie Yaofang(TY) or its modified prescriptions in the management of irritable bowl syndrome (IBS).MethodsA systematic review was carried out according to the Cochrane standards.A computerized literature search was carried out in main Chinese and English databases including CNKI,CBMdisc,Database of Chinese Doctorate Dissertation,Database of excellent Chinese Master Dissertation,MEDLINE and Cochrane Library.Studies were retrieved when they were randomized controlled trials (RCTs) whose interventions for IBS patients were TY or modified prescriptions of TY with placebos or conventional medicine as controls.Outcome measurement included the alleviation of main symptoms such as abdominal pain,diarrhea frequency,and(or) comprehensive effectiveness and quality of life (QOL).Metaanalysis was performed after evaluating the quality of included studies.Subgroup analysis was done between subgroups of diarrheapredominant IBS and subtyperegardless IBS,and was also done between diarrheapredominant IBS treated with TCM syndrome differentiation and that without TCM syndrome differentiation.Funnel plot analysis was used to analyze the publication bias.ResultsFortysix studies met the inclusion criteria,and 4155 participants were included in the metaanalysis.The results showed that the effectiveness of TY or modified prescriptions of TY was better than that of conventional medicine or placebos[OR= 530,95%CI(438,641)].Subgroup analysis showed that the OR of TY or modified prescriptions of TY in the diarrheapredominant groups[OR=561,95%CI(433,725)]was higher than that of subtyperegardless groups[OR=495,95%CI(374,655)],and OR of TY or modified prescriptions of TY in the studies of diarrheapredominant IBS treated based on TCM syndrome differentiation [OR=650,95%CI(378,1120)] was higher than that of the studies without TCM syndrome differentiation[OR=537,95%CI(401,719)],but the difference was insignificant.Funnel plot showed certain publication bias.ConclusionThe effectiveness of TY or modified prescriptions of TY for IBS patients is better than that of western medicine and placebo.But their effectiveness for diarrheapredominant IBS or with TCM syndrome differentiation was not proved to be better than those for other subtypes or without TCM syndrome differentiation.Biases may exist for overall quality of the studies is low;negative results in some high quality studies need further discussion.

　　Key wordsIRRITABLE BOWL SYNDROME TCD therapy;

　　肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)作为一种常见的消化系统疾病，给患者带来经济上的负担和生活上的诸多不便，该病虽不危及性命，但统计数据表明，IBS患者需进行阑尾手术、胆囊切除术以及子宫切除术的概率比一般人群明显增加，尤其是女性[1]。目前，对于IBS的药物治疗，现代医学仍未出现相应的特效药物，临床上一般采用缓解某一症状的药物，如对于腹泻型IBS，临床上采用替加色罗、多潘立酮、匹维溴胺、奥曲肽等。但鉴于以上药物的疗效特异性不高，且具有一定副作用，其中一部分IBS患者尝试寻求中医药治疗。以中药方剂痛泻要方(组成为白芍、白术、防风、陈皮)作为基本方的方药组成已被中医师们广泛用于治疗IBS。目前以痛泻要方治疗肠易激综合征已经完成了一些随机对照试验和系统评价[2-3]，但对于IBS诊断为某种西医临床分型和(或)某种中医证候后，其疗效是否优于其他西医临床分型，或优于其他中医证候则未见报导。针对这一问题，本文进行系统评价，探讨经西医分型和(或)经中医分型后治疗IBS的疗效确切性。

　　1资料与方法

　　11纳入标准

　　111试验类型随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)，无论是否使用盲法。

　　112干预措施与对照措施

　　痛泻要方或以痛泻要方为基本方的加味中药药方(即该方中必须具有陈皮、白芍、白术、防风四味中药，不限制方药剂型)与空白或其他用于治疗肠易激综合征的各类非“痛泻要方”药物对照;痛泻要方或以痛泻要方为基本方的加味中药药方(不限制方药剂型)加其他治疗与单用其他治疗对照。

　　113纳入标准临床试验

　　纳入的患者年龄、性别不限，根据1986年全国慢性腹泻学术讨论会标准[4]或罗马Ⅰ诊断标准[5]或罗马Ⅱ诊断标准[6]或其他权威的诊断标准[7-8]诊断为IBS。具有或不具有中医证候类型诊断。

　　114结局指标

　　(1)单一症状(如腹痛、大便形状、大便频率等)和(或)总体疗效评价，如《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[9]等;(2)生存质量评价，采用IBS量表(BSS)[10]、健康调查表(SF36)[11]等。

　　12排除标准

　　121文献类型

　　凡关于以痛泻要方为基本方治疗肠易激综合征的动物实验、药理分析、经验总结、研究进展及综述、自身前后对照的临床试验报告、非随机的临床试验报告均予排除。

　　122干预措施与对照措施

　　干预措施为非痛泻要方或以非痛泻要方为基本方的中药药方(即药方不是同时具有陈皮、白芍、白术和防风四味中药)予以排除;干预措施为痛泻要方或以痛泻要方为基本方的加味中药药方(不限制方药剂型)加其他治疗，但对照措施并不包含该其他治疗予以排除。

　　123排除标准无明确的肠易激综合征诊断标准的文献予以排除。

　　124结局指标无明确的疗效评价标准或指标的文献予以排除。

　　13文献检索和资料收集

　　通过搜索中国期刊网(CNKI)(1976~2007年)、中国博士学位论文全文数据库(1999~2007年)、中国优秀硕士学位论文全文数据库(1999~2007年)和中国生物医学文献数据库(CBMdisc)(1978~2007年)，以“痛泻要方”、“肠易激综合征”作为主题词进行搜索;通过搜索PUBMED和Cochrane library,以“IBS”或“irritable bowel syndrome”和“Tongxie Yaofang”作为关键词进行搜索，同时通过得到的研究中的参考文献指引，获取更多相关随机对照试验。

　　14研究质量评价和资料提取

　　以广州中医药大学第二附属医院(广东省中医院)循证医学方法研究课题组统一编制的《中医药治疗性文献系统性评价——质量评价及信息采集表》为蓝本，同时参照Schulz等[12-16]及英国国家健康服务中心(NHS)[17]所提出的质量评价标准，自行编制《以痛泻要方为基本方治疗肠易缴综合征的系统评价——质量评价及信息采集表》(简称《采集表》)，收集与评价内容包括：研究对象选择、西医诊断标准、中医证型分类、具体纳入标准和排除标准描述情况、病例筛选记录、样本含量估算、组间基线可比性、随机化分配方法、随机分配隐藏情况、盲法的应用、对照药使用情况、合并用药描述、病人依从性检测、疗效评价标准、退出与失访记录、不良反应记录、随访情况、统计方法的应用和统计量描述、意向治疗分析情况等19个大项，共55个相关小项，分别由两个评价人员独立进行收集及评价。两位评价人员利用Epidata 31对《采集表》的各项目建立数据库，并进行数据的录入后，进行一致性分析，对评价有异议的条目，经第3个评价人员核对原文和3人讨论后，确定最后评价结果。

　　15资料分析

　　采用RevMan 42软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)和95%可信区间;连续性变量资料采用加权均数差(WMD)和95%可信区间;各纳入研究结果的异质性采用Q检验，若纳入研究具一致性(P>005和I2<50%)时，采用固定效应模型进行分析，当试验结果存在异质性时，则选用随机效应模型分析。用漏斗图分析发表偏倚。

　　2结果

　　21纳入研究的特点

　　根据检索策略，共得到192篇文献，通过阅读论文题目和摘要，剔除综述、名医验案、经验总结和动物实验研究等之后，得到临床试验报告133篇，其中有明确西医诊断标准和疗效标准的随机对照试验共有46篇[18-63]，试验地点包括中国大陆、中国香港和澳洲等国家和地区，共纳入4 155例患者。

　　22纳入研究的方法学质量

　　对纳入文献的质量评价，详见另文《以痛泻要方为基本方治疗肠易激综合征随机对照试验的质量评价》(中医杂志，2008，49(12)：1077)。除了文献[62]和[63]质量较高外，纳入文献的总体质量不高。

　　23疗效及安全性分析

　　231疗效评价纳入的46篇文献中，其中6个研究[23，46，60-63]因评价指标与其他研究不同而未被纳入Meta分析，其余研究的疗效评价指标均为关于总体疗效的评价。本研究对剩下的40个试验研究进行Meta分析，其中4个研究[24，38，50，56]的治疗组多于一组，则中药组和中西医组分别与西药对照、中药组与安慰剂对照进行分析。

　　图1结果显示，以痛泻要方为基本方治疗IBS的疗效优于西药治疗，其差异有统计学意义[OR为530，95%CI(438，641)]。按照是否采用临床分型，分为腹泻型、不分亚型等亚组进行Meta分析，结果显示：采用痛泻要方为基本方对治疗腹泻型IBS的OR值[OR为561，95%CI(433，725)]高于不分亚型组的OR值[OR为495，95%CI(374，655)]，但差异无统计学意义，尚不能证明以痛泻要方为基本方治疗腹泻型IBS的疗效高于便秘型和交替型IBS。

　　在治疗腹泻型IBS的研究中，按照是否具有中医辨证分型，分为配合中医辨证组和未配合中医辨证组等亚组，用Review Manager 42进行数据管理与Meta分析。图2结果显示，采用痛泻要方为基本方配合中医辨证加减治疗腹泻型IBS的OR值[OR为650，95%CI(378，1120)]高于未配合中医辨证组OR值[OR为537，95%CI(401，719)]，但差异无统计学意义，尚不能证明配合中医辨证加减后，以痛泻要方为基本方治疗IBS的疗效更优。疗效评价标准采用生存质量评价且不同于其他研究的5个研究[23，60，61，62，63]中，黄伟文[23]利用IBS生存质量评价表(IBSQOL)[64]对患者从焦虑不安、行为障碍、躯体意念、健康忧虑、挑食、社会功能、性功能和社会关系等方面进行评价，结果西药组生存质量总分治疗前后比较差异无显著性意义(P>005);加味痛泻要方组治疗后，IBS患者各个维度的生存质量虽已得到改善但仍未达到中国健康人群的生存质量。陈苑珍等[60]、沈芸等[61]和Bensoussan[63]均采用BSS[10]，从腹痛程度、腹痛天数、腹胀情况、排便满意度、生活干扰程度等5个方面进行评价，结果无论是标准痛泻要方组还是加味痛泻要方组均优于西药组或安慰剂组。Leung[62]采用SF36[11]，在治疗8周后和16周的随访中，评价IBS患者的生存质量，与对照组比较差异无显著性意义。不同的生存质量量表评价的结果不一样，因而以痛泻要方为基本方对改善IBS患者的生存质量的疗效有待商榷。而谢建群等[46]按完善后的Stanghellini[65]标准评分，观察患者腹泻次数、粪便性状、腹痛、便意窘迫、肠鸣、精神紧张等临床症状变化情况，结果显示在改善粪便形状和肠鸣方面，该方疗效优于西药对照组。

　　232安全性分析纳入的46篇文献中，283%(1346)的文献报告了不良反应(ADR)或不良事件(ADE)，2篇[20，27]报道有轻微头晕、口干，1篇[61]报道有轻微腹胀，1篇[62]报道有皮疹(skin rash)，1篇[62]报道有甲状腺炎，但均未说明因果推断。其他研究无ADRADE报告。

　　3讨论

　　31结果分析中医理论中痛泻要方是用治肝郁脾虚之“痛泻”病症，这种腹泻与情志因素相关。“痛泻”与现代医学腹泻型IBS的症状表现与诱发因素甚为相像，即情绪紧张或忧郁时，腹泻和(或)腹痛等症状发生或加重。因而，临床上中医师们多以此方为基本方，针对个体的中医兼见证候不同，随证加减。即方药中含有白术、白芍、防风和陈皮等药，若腹痛腹胀严重加延胡索、乌头等。基本方中白术苦燥湿，甘补脾,温和中;芍药寒泻肝火，酸敛逆气，缓中止痛;防风辛能散肝，香能舒脾，温能胜湿，为理脾引经要药;陈皮辛能行气，炒香能燥湿醒脾，使气行则痛止。因而全方能达到补脾柔肝、祛湿止泻而治疗肝郁脾虚的“痛泻”。据报道[66]，痛泻要方能抑制家兔结肠运动、对肠管平滑肌有显著的直接抑制作用，而且对乙酰胆碱M受体激动作用有显著的拮抗作用，从而起到缓解腹痛、腹泻的症状。综上所述，痛泻要方主要用于中医辨证为肝郁脾虚的腹泻型IBS。而在对以痛泻要方为基本方治疗IBS的Meta分析中，也提示该方的疗效优于西药和安慰剂。本研究未能证实以痛泻要方为基本方治疗腹泻型IBS的疗效优于不分亚型，原因可能是当研究纳入患者时，一部分医师们可能只把具有腹泻症状的患者纳入研究，而便秘型等其他亚型已经被排除于研究之外，或临床上IBS以腹泻型为主，属便秘型的病人太少。同样，本研究未能证实以痛泻要方为基本方配合中医辨证治疗IBS的疗效优于未配合中医辨证，原因可能是中医师们固然会将痛泻要方同治肝郁脾虚型患者，而其他研究虽未明确中医辨证，但中医师们可能在诊断腹泻型IBS时，已暗合中医的肝郁脾虚型辨证，因该证型表现的“嗳气频繁”、“烦躁易怒”与腹泻型IBS的腹泻症状因情绪不稳定而加重相似，即中医辨证症状与腹泻型IBS的主要症状重叠。

　　32研究的局限性本研究所纳入的临床试验质量不高。两篇[62-63]方法学质量较高的文献，因评价方法与其他研究的评价指标不完全一样，未纳入最后的Meta分析。大多数纳入研究未描述或使用了错误的随机方法，未采用随机分配隐藏，未实施盲法。因此，存在选择性偏倚可能性大，且漏斗图(见图3)显示，存在发表性偏倚。做Meta分析时，我们将同一研究中的一个西药组多次与本研究中含痛泻要方的几个不同治疗组作对照，可能夸大了痛泻要方的疗效，但我们也尝试同一研究中只保留一个痛泻要方组与西药组对照，做一次敏感性分析，最后结果不变。鉴于偏倚的存在，对上述Meta分析的结果，我们应持审慎的态度。

　　33展望与石珺等[2]和Bian等[3]的研究相比，本系统评价的纳入文献有所扩大，并突出中医方面的辨证内容，其结果可作为以后进一步研究以痛泻要方为基本方治疗肝郁脾虚的腹泻型IBS的多中心随机对照试验，明确其疗效的提示性证据。Bensoussan[63]和Leung[62]两个较高质量的研究，其研究方法均为同时采用西医诊断为IBS和经中医师辨证诊断，只是在评价疗效方面，采用不同的生存质量量表，但用药后，Bensoussan[63]的研究显示痛泻要方无论是标准组和加味组均优于对照组，而Leung[62]的研究却显示两组的疗效无统计学差异，两个高质量的研究结果不一样。为进一步明确痛泻要方的远期疗效和不良反应情况，有待今后开展高质量、大样本的多中心随机双盲对照试验，以获得更为可靠的证据。

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