托吡酯和丙戊酸钠对癫痫患儿骨代谢的影响

癫痫是小儿神经系统常见疾病之一，发生率约为7‰[1]，长期应用抗癫痫药物可影响骨代谢及骨骼生长发育，因其发生过程缓慢，临床表现轻重不一，极少引起重视。托吡酯作为新型抗癫痫药，其对骨代谢的报道国内外较少。作者研究了单独服用托吡酯和单独服用丙戊酸钠的癫痫患儿骨密度及血清碱性磷酸酶、血钙、血磷变化，并探讨了抗癫痫药对癫痫患儿骨代谢的影响。　　

1 临床资料　　

1.1 研究对象 　　

(1)病例组:77例，均为2004年1月至2007年12月本地区癫痫患儿。癫痫诊断标准符合国际抗癫痫联盟在癫痫分类中原发性癫痫的诊断标准。排除：其他神经精神疾病患儿，生活地区相差较大者，其他影响骨代谢的疾病(骨发育不全、成骨不全、佝偻病、甲状腺疾病、甲状旁腺功能异常、巨人症、严重肝肾疾患等)，服用其他影响骨代谢的药物(如肾上腺皮质激素类、性激素类)。按所服用药物分组，其中单用托吡酯(TPM)组32例(男18例，女14例)，年龄5～16(10.1±2.4)岁，身高(137.0±11.8)cm,体重(30.8±7.7)kg,TPM起始剂量0.5～1mg/kg·d，每1-2周增加0.5～1mg/kg，维持量3～5mg/kg·d;单用丙戊酸钠(VPA)组45例(男26，女19例)，年龄6～16(9.8±2.8)岁，身高(135.4±15.0)cm,体重(30.6±9.3)kg,VPA起始剂量10mg/kg·d，维持量20～30mg/kg·d。均在服用抗癫痫药6个月至1年半时测定血钙、磷、碱性磷酸酶及腰椎和桡骨-尺骨近端骨密度。(2)对照组：本院同时期年龄和性别与实验组匹配、除原发性癫痫外，无其它疾病且发作不频繁，家长有顾虑未治疗的患儿36例(男22例，女24例)，年龄5～16(2.26±3.0)岁，身高(131.0±17.6)cm,体重(27.6±12.0)kg。三组儿童的年龄、体重、身高差异均无统计学意义。　　

1.2 方法 　　

(1)骨密度测定:采用法国挑战者号双能X线骨密度仪(DEXA)测腰椎(L1～4)和桡骨-尺骨近端的骨密度值[2]。(2)血生化测定：发作间歇期患者晨8时许采取空腹静脉血样，血钙测定采用离子选择电极法，血磷测定采用磷钼酸直接比色法，血碱性磷酸酶(ALP)测定采用速率法，均由美国Beckman公司全自动生化分析仪测定。　　

1.3 统计学分析 　　

采用SPSS 11.0软件，数据以(x±s)表示，两组间比较用单因素方差分析。　　

2 结果

血钙浓度TPM组和VPA组均较对照组高(P<0.05);血磷浓度TPM组较对照组低(P<0.05)，而VPA组和对照组相比则无统计学意义;血碱性磷酸酶各组间差异。对TPM和VPA组的患儿进行骨密度测定，两组患儿均有不同程度的骨密度降低，差异有统计学意义(P<0.05)，同时TPM组降低比VPA组明显，但差异无统计学意义。详见表1。表1 三组骨密度、血清钙、磷、碱性磷酸酶比较(略)　　

3 讨论

影响儿童骨密度的因素主要为遗传因素和环境因素。鉴于与骨密度相关的的候选基因研究的不确定性，基因的识别远远落后于环境因素的确认，本研究暂时忽略遗传因素，而从环境因素的角度来研究癫痫患儿的骨密度变化。环境因素包括营养因素(其中钙是维护骨骼健康的重要营养素)，行为因素以及疾病和药物因素。本研究即从药物因素方面探讨对骨密度的影响。

托吡酯是一种全新结构的抗癫痫药[3]，它通过活化GABA-A受体而增加r一氨基丁酸(CABA)的功能，增强氨基丁酸介导的神经抑制作用，拮抗兴奋性氨基酸海人草酸/AmpA型谷氨酸受体，因而具有很强的抗癫痫作用，目前主要用于难治性部分性发作、Lennox-Gastaut综合征、West综合征，其主要副作用为泌汗障碍、记忆力减退等，但是否对骨代谢有影响尚无更多报道。

Stephen等[4]于90年代末期对长期使用加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、及托吡酯等抗癫痫药的患者腰椎棘骨取样观察，发现骨密度明显降低。Farhat等[5]提出加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯等非肝酶诱导剂同样会降低血中25一羟维生素D水平。罗聪等[6]发现TPM对大鼠胚胎骨骼发育有影响，低剂量时对大鼠胚胎发育影响较小，而高剂量及与丙戊酸钠联合用药时影响较大，而张双等[7]对单用托吡酯治疗6～12个月的癫痫患儿测定骨密度，未发现对骨代谢有影响。本研究结果显示服用TPM和VPA的癫痫患儿骨密度明显低于对照组，与国外大部分学者认为的服用抗癫痫药物会引起不同程度的骨密度下降的观点一致[8，9]。

钙稳态和体内磷酸盐浓度是骨骼代谢的重要组成部分，因此通过测定血、尿中矿物质含量可以间接了解骨代谢的情况。

本研究结果显示血钙浓度TPM组和VPA组均较对照组高组，可能为由于继发性甲状旁腺机能亢进(iPTH水平升高)，骨吸收、骨转换增加，大量骨钙释放入血引起。这种“内源性”性钙溶注，又继发引起降钙素分泌增加抑制骨吸收，降低骨转换，同时也由于抑制活性维生素D酶分解作用，使活性维生素D浓度升高，人体对钙的有效吸收增多，故可使血钙增高[10]。血清总碱性磷酸酶(ALP)是最常用的成骨作用或成骨细胞活性的生化指标,用常规测定的ALP是多种来源的(主要是骨和肝,还有小肠、肾、白细胞等)汇总,其缺乏敏感性和特异性，本组资料各组血ALP水平差异无统计学意义,考虑和以上原因相关,所以血清ALP的测定仅能作为骨代谢的参考指标而不能作为敏感性指标。

本研究说明，抗癫痫药如新药托吡酯等亦可引起癫痫患儿骨代谢异常，应该引起足够重视，对长期服用抗癫痫药物的患儿，应定期监测其骨代谢生化指标，尽早发现骨代谢异常，并给予及时的预防和治疗。

4.参考文献 　　

[1]胡亚美编.诸福棠实用儿科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2005.1850～1863. 　　

[2]Valimaki MJ, Tiihonen M, Laitinen K, et al. Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on antiepileptic drugs. J Bone Miner Res,1994,9(5):631～637. 　　

[3] Kobayashi M, Watanabe M, Nakamura J. Pharmacology and clinical results of topiramate (TOPINA Tablets), a new antiepileptic drug. Nippon Yakurigaku Zasshi,2008,132(1):45～52. 　　

[4]Stephen LJ, McLellan AR, Harrison JH, et al. Bone density and antiepileptic drugs: a case-controlled study. Seizure,1999,8(6):339～342. 　　

[5] Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, El-Hajj FG. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology,2002,58(9):1348～1353. 　　

[6] 罗聪,任榕娜,胡渝华,等.抗癫痫药妥泰对大鼠胚胎骨骼发育影响的研究.中国优生与遗传杂志.2003,(06):11～13+18～152. 　　

[7] 张双,曹丽华.托吡酯对3-12岁癫痫儿童骨代谢影响的研究.中国妇幼保健.2008.23:5007～5008. 　　

[8] Farhat G, Yamout B, Mikati MA, Demirjian S, Sawaya R, El-Hajj FG. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. Neurology，2002，58(9):1348～1353. 　　

[9] Tsukahara H, Kimura K, Todoroki Y, et al. Bone mineral status in ambulatory pediatric patients on long-term anti-epileptic drug therapy. Pediatr Int，2002，44(3):247～253. 　　

[10] Sato Y, Kondo I, Ishida S, et al. Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology，2001，57(3):445～449.