脑白质疏松患者的影像学表现与认知损害

脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)也称脑白质损害(white matter lesion,WML),主要是指脑室周围和皮质下区(半卵圆中心)脑白质的弥漫性斑点状或斑片状改变[1],在CT上呈现为低密度影,在MRIT2 加权成像或液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovety ,FLAIR)呈现为高信号。随着人口老龄化和影像学技术的发展,LA的检出率越来越高。有报道显示,在老年人中,LA的检出率高达50%~98%[2],年龄和高血压是影响LA发生的独立危险因素[3]。LA 患者的认知损害程度与其脑白质损害的严重程度显著相关[4],LA可导致执行功能、视空间、语言记忆和信息处理速度等认知功能的广泛减退[5]。另外,LA还是卒中和死亡风险增高的独立预测因素[6]。近年来,多种影像学技术已开始应用于LA的研究,如弥散张量成像(DTI)、弥散加权成像(DⅥ)、磁共振波谱分析(MRS)、功能磁共振成像 (fMFRI)、单光子发射计算机体层摄影(SPECT)以及正电子发射体层摄影(PET),为进一步探讨和深人研究LA与认知损害的联系提供了可靠依据。现就脑白质疏松患者影像学表现与认知损害相关性的研究进展做一综述。

1 LA的影像学表现和评价量表

1.1 LA的影像学表现

LA在CT和MR1上均具有特征性表现。LA 在CT上表现为双侧侧脑室周围白质和半卵圆中心大致对称的斑片状或弥漫性互相融合的低密度灶, 边缘模糊,呈“月晕状”;在基底节区、丘脑、内囊、脑干等区域存在多处梗死灶,伴 有不同程度的脑室扩张、皮质和白质萎缩。LA在T1加权成像中呈低信号,在T2加权成像和FLAIR序列均呈高信号,后两者可显示较多病灶。相比之下,MRI能更早发现LA病变,敏感性更高。根据其影像学病变程度,LA 可分为轻度、中度和重度(图1)[7]。

1.2 LA的影像学评价量表

传统的白质病变评测量表是基于CT或MRI图像的视觉评价量表。与CT相比,MRI在检测年龄相关性白质改变方面更为敏感,MRI评分的可靠性优于CT评分。目前常用的基于MRI的量表包括Fazekas量表[8]、改良Scheltens量表[9]和胆碱能通路白质量表(CHIPS)[10],其中CHIPS量表与认知功能具有相关性。

CHIPS量表是在MRI轴位第三脑室和侧脑室的4个标志层面,应用解剖学标志分为10个区,从下到上依次为低外囊层面(外囊前区和外囊后区)、高外囊层面(扣带回区、外囊前区、外襞后区)、放射冠层面(放射冠前区、放射冠后区和扣带回区)和半卵圆中心层面(半卵圆中心前区和半卵圆中心后区)。每个区的白质高信号(WMH)程度分为3级:0分——正常;1分——轻度, 受累区域<50%;2分——中到重度,受累区≥50%。每个层面的评分根据胆碱能纤维分布密度加权,最大加权系数为4(层面1),最小加权系数为1(层面4)。单侧半球分数最高为50分[10]。

早期的临床和病理学研究显示,胆碱能通路与血管性认知损害存在相关性[l1]。Bocti等[10]建立的CHIPS量表与Mattis痴呆量表检测的认知损害显著相关,而其他传统白质病变量表评分则不然。这种新型半定量胆碱能系统内白质病变可视化评价董表可有效评估可能导致认知损害的白质病变,较以往传统脑白质病变评价量表更具特异性。与其他基于MRI的可视化评价量表相比,CHIPS量表能较特异地评价胆碱能纤维通路受损程度,从而推测患者的认知损害程度可能与白质病变导致胆碱能通路损害有关[l2]。

2 LA与认知损害

LA是导致认知损害的重要因素之一[13]。研究表明,LA与认知损害有关[4,14],可引起执行功能、注意力和思维加工速度下降[l5,16]。Park等[17]的研究显示,LA导致的认知损害主要表现为执行功能、注意力、工作记忆、信息加工速度等认知功能受损。另外,深部脑白质与认知功能的关系也非常密切,其损害程度越重,认知损害的发生率也越高[18]。有人认为,LA可导致前额叶-皮质下环路受损,从而引起认知损害[l9]。

3 LA与认知损害的影像学相关性

LA与认知损害的相关性是当前的研究热点。虽然CT和常规MRI能显示白质病变和脑容积改变,但两者均与临床认知功能缺乏关联性。随着影像学的发展,DTI、DWI、MRS、fMRI、SPECT和PET 等多种神经影像学技术已逐步应用于LA与认知损害相关性的研究。

3,1 DTI

DTI是近年来新发展的一种影像学技术,可无创性显示活体内白质纤维的分布和细微结构变化。与传统MRI技术不同,DTI通过检测脑组织内水分子扩散的各向异性程度来反映脑组织的细微结构变化和损伤程度,常用的参数包括各 向异性分数(FA)、弥散各向异性(DA)和平均弥散率(MD)等。DTI能显示常规MRI看似“正常的”白质(NAWM)的细微结构改变,而且与认知损害的相关性良好[20-22],已广泛应用于各种缺血性脑血管病的临床研究。屈传强等[22]应用DTI探讨脑白质病变区域DTI参数的变化及其与认知功能的相关性发现,简易智能状态量表(MMSE)评分 与NAWM区MD和FA显著相关,提示LA患者不仅常规MRI显示为病灶的白质,而且常规MRI显示正常的脑白质也有变化,即MD增高而FA降低。Otsuka等[23]对重度LA患者进行的DTI研究显示, 除胼胝体萎缩外,重度LA患者NAWM纤维DA与MMSE评分也显著相关,提示这些DTI参数的变化与全脑认知功能下降存在密切联系。

尽管这些与认知功能相关的白质纤维完整性受损,但常规MRI并未显示异常。Maillard等[24]采用WMH“缺血半暗带”来解释这一现象,认为WMH 应代表更广泛和细微的白质改变,而并非局限于白质解剖学部位的异常。Lee等[25]也采用DTI技术检测FA的方法进行的研究显示,脑白质损害附近NAWM区域的白质完整性常常受损。van  Norden等[26]在一项前瞻性队列研究中对503例脑小血管病患者进行DTI检查发现,WML和NAWM区域MD 与全脑认知功能、精神运动速度、概念转移以及注意力呈负相关,提示这2个白质区域DTI参数的变化均与认知功能 相关。因此,可用这种WML和NAWM二分法来解释常规MRI显示的LA病灶与认知功能损害表现的不一致[27]。

3.2 DWI

 DWI主要反映细胞以及细胞间的水分子运动, 其对白质变化高度敏感。DWI的常用参数为表观弥散系数(ADC),是 一种检测组织内水分子扩散的方法。有研究显示,WML和NAWM区ADC均显著增高,而且都会随着时间的推移进一步增高[28]。Viana-Baptista等[29]应用DW1技术对29例不同程度的LA患者进行的研究显示,LA患者不仅额叶和顶枕叶出现ADC升高,而且NAWM区也出现ADC升高,且额叶受损区和NAWM区ADC与注意力呈显著负相关,提示 LA严重程度与认知损害相关,而额叶受损可能与执行功能障碍有关。老年人白质疏松与残疾研究(LADIS)[30]是在欧洲的11个医疗中心进行的前瞻性研究,对340例老年LA患者随访3年发现,NAWM区ADC变化与精神运动速度、执行功能和工作记忆相关,而WMH区ADC变化与认知功能的相关性较弱。Schmidt等[31]的研究显示,LA患者NAWM区ADC变化与白质损害程度呈正相关,是认知功能的独立影响因素,而WMH区则对认知功能无直接影响。

3.3 MRS

MRS是一种无创性研究活体器官组织代谢、生物化学变化和化合物的定量分析方法,对一些疾病的病理生理学变化、早期诊断、预后和疗效判断都具有非常重要的意义,常用的检测指标包括N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酐(Cr) 和胆碱(Cho)。目前,MRS技术已逐渐应用于LA与认知损害相关性研究。研究显示,LA患者WML和NAWM区NAA和 Cho均下降[32-33]。Wang等[14]应用MRS检测神经化学物质来研究LA与认知损害的相关性发现,LA患者WML区 NAA/Cho和NAA/Cr比值均显著性低于健康对照组(P<0,05),NAWM区NAA/Cho和NAA/Cr比值高于WML区但低于对照组,不过这种差异并不显著(P>0.05);此外,MMSE评分与NAA/Cho和NAA/C比值呈正相关,即LA越严重,认知损害程度也越重,提示MRS技术可作为一种评价LA患者认知损害机制的有效工具。一项研究在脑小血管病患者中进行单体素质子H-MRS检测,结果显示,顶叶白质NAA/Cho和NAA/Cr比值均与注意力呈正相关联系[34]。然而,单体素1H-MRs适合研究大脑局灶性病变[35],而LA则主要表现为皮质下白质的弥漫性或融合性病变[36],应用多体素lH-MRs技术来评估LA可能更为敏感[37]。不过,也有研究显示,WML和NAWM区NAA均下降与认知评分并无显著相关性[32]。

3.4 fMRI

fMRI是20世纪90年代初出现的一种无创性脑功能检测方法。它基于神经元功能活动造成局部氧耗量和脑血流变化,使去氧血红蛋白含量增高,从而导致局部T2信号增强的原理,其空间和时间分辨率较高,能显示活体脑功能图像 [38]。目前,该技术已应用于多种疾病,如阿尔茨海默病[39]、癫痼[40]、抑郁[41]和帕金森病[42]的研究,但在LA与认知损害相关性研究中的应用较少。Welker等[43]的研究纳入18例WML合计体积>25mm3的中度LA患者,以18例WML合计体积<5cm3的受试者作为对照组, 在执行语义决策任务时进行fMRI检查,然后进行组间分析。结果显示,中度LA患者在执行语义决策任务时左前枕叶、右侧后颞叶以及右侧基底节区活性降低,提示与认知有关的区域可 能受损。Mayda等[44]的研究显示,在完成持续性操作测验时,与轻度LA患者相比,重度LA患者前额叶背外侧活性降低。一项横断面研究显示,WML体积越大,与执行功能相关的脑区活性降低也越明显,从而证实了LA与认知损害的相关性[45]。

 3.5 SPECT

 SPECT是一种应用γ射线对体内发射成像的技术,是当前唯一能反映活体生理、生化、功能和代谢信息的一种四维显像方式。它兼具CT和核医学的优势,可显示脑组织的血流、功能和代谢改变,对脑部病变的早期诊断和特异性诊断较有优势。日本的一项研究采用SPECT技术对51例LA患者(分为0级、1级和2级)进行研究发现,3种不同严重程度的LA患者静息状态下的绝对脑血流量(CBF)无显著性差异;0级与1级LA患者之间的血管反应性无差异,但2级LA患者的血管反应性显著性低于0级或1级LA患者,提示LA与血管反应性受损有关,血管反应性随着LA的加重而下降 [46]。Kitagwa等[47]纳入27例伴有脑小血管病的高血压患者,人组时均无认知损害,随访3年时仅脑血流灌注下降的患者出现认知损害,而脑血流灌注正常者认知功能仍然正常,提示脑血流量可能与认知功能下降有关。Caroli等[48]对56例轻度认知损害患者进行MRI和SPECT检查,然后进行基于体素的统计分析。结果显示,WMH与岛叶和颞叶皮质的血流灌注不足有关,提示WMH可能与远隔部位大脑皮质功能紊乱有关。

3.6 PET

PET是一种功能代谢显像的分子影像学技术, 采用正电子核素作为示踪剂,通过病变部位对示踪剂的摄取了解其功能代谢状态,从而对疾病做出正确诊断。目前,该技术在神经系统疾病中的应用逐渐增多,但在LA的临床研究中仍 较少用。Takahahi等[49]采用l8F-FDG PET技术对231例伴有WMH的患者进行的研究显示,脑室周围WHL与大脑皮质和白质脑葡萄糖代谢率显著相关,而且白质损害越重,代谢率也越低(P<0.0001);脑室周围WML与注意力和处理速度下降也相关。Bohnen等[50]对18例55~84岁的LA患者进行PET检查, 并探讨LA与皮质乙酰胆碱酯酶活性(AChE)之间的联系,结果显示,脑室周围WML的严重程度与全脑皮质AChE活性呈负相关(r=-0.52,P=0.04),其中以枕叶皮质最为显著 (r=-0.58,P=0,02),提示WMH能引起胆碱能投射纤维的局部中断。另外,日本的一项研究采用PET技术检测LA合并痴呆患者的各分区氟马西(FMZ)分布容积,结果显示,其双侧额叶、岛叶、左侧颞枕叶和左侧边缘皮质区FMZ分布容积降低,表明LA患者大脑皮质神经元完整性的不同可能决定了其会否出现认知损害[51]。

4 结语

大量影像学技术研究均证实了LA与认知损害之间存在相关性。常规MRI无法早期发现脱髓鞘、神经元损伤和轴索损伤导致的异常信号改变,尤其是在NAWM 区,而DTI、DWI和MRS等影像学技术则能很好地区分这些病理学改变,并发现这些改变与认知功能密切相关。然而,有关LA引起认知损害的具体机制目前尚不明确,不同部位和严重程度的LA与认知损害的关系也尚无定论。将来的研究重点应是联合应用多种先进的神经影像学手段早期发现LA患者 ,并揭示LA患者发生认知损害的机制,以便早期发现、早期预防、延缓认知损害的进展和指导进一步的治疗。