表皮生长因子在消化性溃疡中的研究进展

　　作者：张志勇，孙公凯，杨世忠 作者单位：海南医学院附属医院，海南 海口 570105

　　【关键词】 表皮生长因子;消化性溃疡

　　表皮生长因子(epidermal growth factor， EGF)在人体内外具有广泛的生物学效应，它是细胞分裂的有效刺激因子[1]。越来越多的证据表明，ECF与消化性溃疡(peptic ulcer， PU)的发生、发展有着密切联系[2]。本文就EGF与消化性溃疡的关系作一概要总结。

　　1 表皮生长因子的分子结构与理化特性

　　表皮生长因子是一种低分子量，对热稳定和难透析的多肽，不易被胰蛋白酶、糜蛋白酶和白酶消化。mEGF(mouseEGF,鼠EGF)为具有53个氨 基酸残基、3个二硫键的单链多肽。二硫键为其生物活性所必需，活性中心位于48～53个氨残基之间。一级结构不含丙氨酸、苯丙氨酸和赖氨;二级结构排列紧密，稳定性强，相对分子质量为6 EGF是Cohen等[3]1962年从小鼠颌下腺提取物中分离纯化的，1975年[4]和1978年[5]，Cohen等和Moore又分别从人尿和大白鼠颌下腺提取物中分离出EGF。小鼠EGF(mEGF)为含有53个氨基酸的单链多肽分子，分子量6 045耐热，整条肤链缺乏丙氨酸、苯丙氨酸和赖氨酸[6,7]。人EGF(hEGF)与mEGF的理化、生物学特性十分相似[3,7]。EGF主要存在于颌下腺、十二指肠Brunner氏腺中[8]，也存在于甲状腺、胰腺、小肠paneth细胞、远曲肾小管等处[8,9]。也有资料提示[3,6]，腮腺是人唾液中EGF的主要来源。

　　2 表皮生长因子的生理功能

　　2.1 表皮生长因子对初生动物胃肠道的调控作用

　　EGF具有耐热和不被蛋白酶消化的特性，决定了EGF利于长期持续作用于胃肠道，同时胃肠肠黏膜又是体内增殖和分化最快的上皮组织之一，因此EGF在胃肠道有广泛的生物学作用。已有许多研究表明，乳中的EGF对初生动物胃肠道生长发育起重要作用[6]。EGF能促进新生大鼠胃和十二指肠鸟氨酸脱羧酶(ODC)的活性：ODG是聚胺(polyamine)合成的第一个限速酶，而聚胺又为RNA所必需，ODC和聚胺通过增强线粒体功能及维持线粒体完整性而提高肠细胞吸收营养物质的能力[1]。EGF能显著增加初生大鼠胃的重量、泌酸黏膜细胞DNA和RNA含量，但基础胃蛋白酶量、胃泌素诱导的胃蛋白酶主量及黏膜胃蛋白酶原含量则不受影响。表明EGF能刺激初生大鼠胃黏膜生长，但对其功能成熟则无作用。

　　用3H胸苷掺入DNA作为生长的短期指标，EGF能加速3H-胸苷掺入初生大鼠小肠的DNA;饲喂EGF的泌乳大鼠小肠重量、长度及DNA、RNA含量均高于对照组，在乳中加入EGF抗体则抑制小肠长生。这表明EGF对新生大鼠小肠生长有促进作用。用EGF对吮乳大鼠处理3 d后显著增加小肠单位长度的重量，而断奶大鼠则无此现象[7]。

　　EGF对肠消化酶的活性也有作用。研究表明，EGF能显著增加吮乳大鼠乳糖酶活性。EGF还能使新生小鼠蔗糖酶活性提前升高，增加海藻糖酶、葡萄糖淀粉酶、乳糖酶、碱性磷酸酬酶活性。对5日龄前大鼠施用EGF可增加空肠蔗糖酶和氨基肽酶活性[3]EGF对肠道的吸收也有影响。EGF能加速吮乳幼鼠肠道对免疫球蛋白吸收的“关闭”。由开放到关闭的过程，实际上是肠道发育由不成熟到逐渐成熟的过程。EGF还能改变肠黏膜转运功能。给初生兔腹腔注射或通过口一胃管施用EGF能增加每厘米肠道对水、钠离子和葡萄糖的吸收。吮乳鼠或注射均能增加葡萄糖的转运[8]外源性EGF还可能有助于受损伤的胃肠组织的恢复。感染旋病毒的新生仔猪代用乳中添加0.5 mg/LEGF或1.0 mg/LEGF，其小肠绒毛高度与乳糖酶活性的增加呈剂量效应[2]。20 kg重的猪每天按0.5 μg/kg腹腔注射EGF5 d，能增加防止胃被损伤的张力强度。兔、大鼠等动物也显示，EGF能防止E.coli等病菌的侵入，改善受损肠道的消化机能。可刺激多种细胞的分裂增殖，主要是B表皮细胞、内皮细胞对多种创面的组织修复均有显著促进作用。早期临床研究中发现, EGF能够影响胃酸分泌，刺激肠上皮细胞生长,因而促使人们将EGF用于胃肠溃疡的治疗。

　　3 EGF的临床应用

　　3.1 EGF 在消化性溃疡中的生理病理学基础

　　EGF主要由颌下腺和十二指肠的Brunner氏腺合成，在人体的绝大多数体液中均有存在，但乳汁、尿液、精液中的含量特异性地增高，胃液、唾液、胆汁、前列腺液中较高，但在血浆中浓度很低，可以认为EGF不属于循环激素。有实验证实，动物假饲可促进唾液腺释放EGF，但不像胃酸分泌那样可以被阿托品阻断，同时胃泌素可促进EGF分泌，而生长素则抑制其释放。EGF可以刺激或抑制细胞的增殖,促进细胞的分化。其主要方式是通过与细胞膜上EGF受体与EGF结合后，形成受体EGF复合物,经自磷酸化等一系列生化反应诱导或直接调控细胞增殖的一系重要基因,启动创面修复的过程,表现出多类表皮细胞群的生长[9]。有人认为EGF对热酸较为稳定,一般在胃液和蛋白酶中也稳定,也有人认为[10]EGF在酸性胃液中迅速裂解为亚单位,其生物活性降低,而在pH>4时仅有小部分裂解,其活性比在酸性胃液中增加5倍。提示胃溃疡患者应用EGF的同时进行抗酸治疗将有助于提高EGF在胃液中的稳定性。

　　3.2 EGF对消化性溃疡发病的影响

　　现已证实活动期消化性溃疡患,其唾液内EGF浓度明显低于正常人者,而在溃疡愈合期EGF 含量则在正常范围。聂昭华等[11]研究十二指肠溃疡(DU)患者的唾液，胃液和血清中EGF水平明显低于对照组。唾液及EGF对胃黏膜有保护作用,切除颌下腺可使胃内EGF含量下降90%，在这种情况下给半胱胺可诱发典型DU，但如果胃内给予含EGF的唾液,可防止半胱胺引起的DU。Johnson等[12]报道大鼠颌下腺切除,并不导致胃黏膜损害但可以加重无水乙醇所致胃黏膜损伤。从而说明了胃液中的内源性EGF起维护胃黏膜完整性的作用。

　　3.3 EGF对胃粘膜细胞保护作用

　　促进胃肠黏膜上皮增生及维持胃肠道的完整性EGF能促进胃肠黏膜上皮的分化增生，在体内、体外均能刺激多种细胞DNA、RNA 合成，摘除大鼠的颌下腺后，除胃液内的EGF含量明显少于80%以上外，胃黏膜内的DNA和RNA含量也随之降低，胃黏膜层的厚度减少可达30%，虽不发生自发性溃疡,但却增加了胃黏膜对损伤的敏感性，而反复多次给予口服外源性EGF后，可使胃黏膜厚度恢复接近正常，并能完全纠正涎腺切除后所致的大鼠胃溃疡愈合延退现象。在乙酸、阿司匹林加盐酸等方式诱发的胃溃疡， EGF 均可加速其愈合。

　　增加胃肠黏膜的血流量。EGF能显著增加胃黏膜血流,在防御中起重要作用[13]。Bennett 等[14]报道，EGF 能显著降低缺血再灌注损伤,治疗组黏膜损伤指数由(40±6)%降至(17±6)%,组织坏死深度亦减轻。据报道[15]，如皮下补给外源性EGF达50 μg·kg-1·h-1以上时，应激鼠血流量增加(P<0.05),胃黏膜的受损伤面积显著减少,表明EGF能保护黏膜微血管改善微循环,发挥细胞保护作用。

　　抑制胃酸分泌。有报道[15]，当皮下补给外源性的EGF达50 μg·kg-1·h-1以上时，出现了应激鼠的胃酸分泌和胃泌素血浓度同步下降现象，并认为其抑制胃酸的作用可能通过抑制胃泌素的分泌，但研究表明EGF在没有达到抑制胃酸时即能预防乙醇诱发的胃黏膜损伤,起细胞保护作用。在大鼠慢性胃瘘时,用较高生理剂量的EGF不影响胃酸分泌却能抑制溃疡的发生[16]。这些研究证明，EGF的抑酸作用并非是其细胞保护的重要机制。

　　在烧伤、创伤领域及各种慢性创面的治疗方面取得较好的效果，在治疗消化性溃疡作用方面基本上还处在实验研究阶段。目前我国正在将EGF开发成治疗消化性溃疡的新药，估计不久将会有一定的突破。随着对EGF治疗消化性溃疡作用机理的进一步研究和EGF药用剂型研究开发,将为临床治疗消化性溃疡病提供一种更有效方法。随着对EGF研究的不断深入,人们对EGF与胃肠道的关系越来越清楚,可以肯定地说, EGF对维持胃肠道正常的生理功能是必不可少的。当胃肠道出现溃疡时，体液中EGF的量往往低下[17]，治疗后体液中EGF含量又会明显增高，尤其是溃疡部位， EGF的浓度会更高，说明EGF刺激了溃疡部位细胞的代谢，加速了溃疡部位皮肤的修复,已有的临床试验已经证实了这一点[18]。上述结果预示着EGF将会在人类消化性溃疡的防治中发挥重要作用。

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