血管内皮功能与2型糖尿病患者大血管病变的关系

　　作者：王瑞英 禹远远 王绵 郝咏梅 赵占胜 作者单位：河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000

　　【关键词】 2型糖尿病;大血管病变;血管性假血友病因子;单核细胞趋化蛋白1

　　2型糖尿病(T2DM)是现代社会中严重影响人类健康的疾病之一，具有“无声杀手”之称，被认为是冠心病等危症〔1〕。大血管并发症在 T2DM 的各种并发症中约占 75%，是T2DM 患者致残致死的主要原因。大血管病变主要有高血压、冠心病、脑血管病变和下肢血管病变，病变基础均为动脉粥样硬化(AS)，而血管内皮功能紊乱(ED)被认为是AS解剖学改变出现之前的最早表现〔2〕。血管性假血友病因子(vWF)和单核细胞趋化蛋白1(MCP1)均可由血管内皮细胞分泌，在内皮细胞功能受损时分泌量增多，是内皮细胞损伤及功能紊乱的标志物。本研究通过对T2DM患者进行vWF及 MCP1检测，探讨T2DM患者大血管并发症与内皮功能的关系，从而获得对临床治疗具有一定指导意义的结论。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象

　　研究组为2007年1至8月在我科住院的T2DM患者71例，男43例，女28例，年龄39～74岁，平均年龄(56.27±10.23)岁。按照有无大血管并发症分为：无大血管并发症组(A组)23例，男14例，女9 例，年龄39～70岁，平均年龄(56.74±7.03)岁;大血管并发症组(B组)48例，男29例，女19例，年龄44～74岁，平均年龄(56.04±8.34)岁。对照组(N组)为我院门诊健康体检结果正常者30人，男19例，女11例，年龄38～70岁，平均年龄(54.67±7.51)岁。各组在性别及年龄上均相匹配。T2DM的诊断均符合1999年WHO糖尿病诊断标准〔3〕。具有下列至少一项者确定为糖尿病合并大血管病变：①冠心病：具有冠心病或心肌梗死病史，经心电图、动态心电图、冠脉造影等确诊为冠心病;②脑血管病变：经头CT或MRI检查确诊为脑梗死或脑出血;③周围血管病变：经超声检查确诊的下肢血管病变。④高血压：原有高血压病史或三次非同日血压值达到或超过140/90 mmHg。研究组对象的剔除标准：近2 w有急性感染性疾病，血液系统疾病，较大范围的外伤或手术，急性代谢紊乱，肝肾功能不全，恶性肿瘤，结缔组织病，服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及影响血小板的药物等情况。

　　1.2 研究方法

　　计算体重指数(BMI)、腰臀围比(WHR)。血压测定：以不同日三次血压值取平均值，收缩压记为SBP，舒张压记为DBP。稳定模式评估法(HOMAIR)中的HOMAIR公式评价胰岛素抵抗的程度，即HOMAIR=(FPG×Fins)/22.5。所选对象均于清晨空腹抽取肘静脉血10 ml。3 ml于置于EDTA抗凝管中3 000 r/min离心10 min取上清液存放于-70℃冰箱内由于测定血浆MCP1和vWF。7 ml用于生化指标测定。空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法，糖化血红蛋白(HbA1c)采用BioRad低压液相糖化血红蛋白仪检测。空腹胰岛素(Fins)采用放射免疫法、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)采用Beckman LX20(美国)自动生化分析仪同时检测。血浆MCP1和vWF的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，vWF含量测定试剂盒购自上海太阳生物技术有限公司。MCP1含量测定试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司，板内变异系数<10%，板间变异系数<15%。

　　1.3 统计学分析

　　计量资料用x±s表示,组间比较用方差分析。各变量间相关性分析应用Pearson相关性检验。所有数据均使用SPSS10.0统计软件处理。

　　2 结 果

　　2.1 各组一般情况比较

　　A、B两组间病程比较亦无显著性差异(P>0.05)。A、B两组间HbA1c比较无显著性差异(P>0.05)。N组、A组、B组三组间SBP呈上升趋势比较有统计学意义(P<0.05)。A组与N组比较DBP无明显变化(P>0.05)，B组与N组、A组分别比较DBP明显升高(P<0.05)，见表1。表1 各组一般情况比较(略)

　　2.2 各组血浆MCP1和vWF比较

　　T2DM两组血浆MCP1和vWF水平均高于正常对照组(P<0.01)。2型糖尿病有无大血管病变两组间比较，差异有统计学意义(P<0.01)，合并大血管病变组二者血浆水平均高于无大血管病变组，见表2。表2 血浆MCP1、vWF的比较(略)

　　2.3 各组一般资料比较

　　A、B两组代表胰岛素抵抗指标的BMI、WHR、胰岛素抵抗指数均高于N组(P<0.05)。B组BMI、胰岛素抵抗指数与A组比较无统计学差异(P>0.05)，但B组WHR较A组有所升高，且有统计学意义(P<0.05)。A、B两组TC、TG、LDL水平均较N组升高(P<0.05)。A、B两组TC、TG、LDL水平比较无统计学差异。A组、B组、N组三组间HDL比较亦无统计学差异(P>0.05)，见表3。表3 一般指标的比较(略)

　　2.4 各组一般指标与MCP1，vWF相关性分析

　　T2DM患者血浆MCP1与糖尿病病程(r=0.367,P=0.05)、 TC(r=0.351,P=0.01)、LDL(r=0.459,P<0.01)、SBP(r=0.472,P<0.01)、DBP(r=0.252,P=0.05)呈正相关，vWF与糖尿病病程(r=0.356,P=0.01)、TC(r=0.323,P=0.01)、LDL(r=0.421,P<0.01)、SBP(r=0.478,P<0.01)、DBP(r=0.276,P=0.05)呈正相关，MCP1与vWF(r=0.965,P<0.01)之间也呈正相关。血浆MCP1、vWF与年龄、BMI、WHR、HOMAIR、TG、HDL、HBA1c无相关性。

　　3 讨 论

　　本研究结果显示，与N组比较，糖尿病无大血管病变组血浆vWF和 MCP1水平已明显升高，合并大血管病变组血浆vWF和 MCP1升高更明显，无大血管病变组比较，差异有统计学意义，与以往研究结果一致〔4〕。提示T2DM患者内皮损伤在未出现血管病变时已发生，在出现大血管病变时内皮功能紊乱进一步加重。MCP1可诱导单核细胞黏附于内皮细胞表面并进入内皮细胞下，转化为巨噬细胞，吞噬脂质转化为泡沫细胞，而泡沫细胞是动脉粥样硬化的早期病变、脂斑的主要成分〔5〕。MCP1还可促进单核巨噬细胞的清道夫受体CD36+的表达，氧化的低密度脂蛋白与其结合形成巨噬细胞源性泡沫细胞〔6〕。Viedt等〔7〕还观察到1 ng/ml的MCP1可显著促进血管平滑肌细胞的增殖，这种增殖的平滑肌表面有LDL受体，可以结合、摄取LDL和VLDL(即低密度脂蛋白)而成为肌源泡沫细胞，参与动脉粥样硬化的形成。Standle等〔8〕历时10年的前瞻性研究表明，合并大血管病变的高血糖患者vWF水平较不合并大血管病变患者显著增高。血管内皮损伤时，WeibelPalade小体变形，储存其内的vWF大量释放。此外受损的血管基底胶原暴露，除激活Ⅻ因子启动内源性凝血机制外，内皮细胞还表达和释放vWF，血浆vWF含量增高。 vWF可与血小板膜受体结合，导致血小板与内皮黏附，血小板被激活，而继发血栓形成。加之vWF分子量大，其升高还可导致血黏度增加，形成血小板血栓。而这些过程又进一步破坏血管内皮和血管功能，使之形成正反馈，血管内皮功能更加恶化，从而引起动脉粥样硬化的发生和发展。

　　Hattori等〔9〕研究认为糖化血红蛋白可增加MCP1的表达，刺激血管平滑肌细胞生长和迁移。本研究中糖尿病两组间HbA1C水平无显著性差异。且与血浆vWF、MCP1水平无相关性，可能与患者的积极治疗有关。近年来国内外大量有关胰岛素抵抗的研究表明，胰岛素抵抗能促进动脉粥样硬化发生发展。Sartipy等〔10〕发现胰岛素促进MCP1的表达和分泌。高胰岛素血症可直接损伤血管内皮细胞，直接刺激动脉内膜下平滑肌细胞增生，使中层平滑肌细胞向内膜下迁移，细胞内脂质沉积，加速动脉粥样硬化的形成。本研究表明糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖参与了内皮细胞功能紊乱的发生。但HOMAIR、BMI、WHR在无大血管病变组合合并大血管病变组无明显变化。本研究结果表明vWF、MCP1与血压成正相关，提示高血压得糖尿病患者内皮功能损伤更严重;vWF、MCP1与TC、LDL成正相关，提示血脂异常在内皮细胞功能损伤及动脉粥样硬化过程中有重要作用。

　　【参考文献】

　　1 Mojiminiyi OA,Abdella N,Moussa MA,et al.Association of C reactive protein with coronary heart disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2002;58(1):3744.

　　2 Orasanu G,Plutzky J.The pathologic continuum of diabetic vascular disease〔J〕.J Am Coll Cardiol，2009;53(5S)：S3542.

　　3 陈灏珠.内科学〔M〕.第5版.北京：人民卫生出版社，2001：843.

　　4 Nomura S，Shouzu A，Omoto S,et al.Significance of chemokines and activated platelets in patients with diabetes〔J〕.Clin Exp Immunol,2000;121(3):43743.

　　5 Ikeda U，Matsui K，Murakmi Y.Monocyte chemoattractant protein 1 and coronary artery disease〔J〕.Clin Cardiol，2000;25(4):1437.

　　6 Tabata T，Mine S，Kawahara C,et al.Monocyte chemoattractant protein 1 induces scavenger receptor expression and monocyte differentiation into foam cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2003;305(2):3805.

　　7 Viedt C，Vogel J，Athanasiou T,et al.Monocyte chemoattractant protein 1 induces proliferation and interleukin 6 production in human smooth muscle cells by differential activation of nuclear factor 〔kappa〕B and activator protein 1〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002;22(6):91420.

　　8 Standle E，Balletshofer B.Predictors of 10 years macrovascular and overall mortality in patients with NIDDM：the munich general practitioner project〔J〕.Diabetologia，1996;39(10):15405.

　　9 Hattori Y，Suzuki M，Hattoei S,et al.Vascular smooth muscle cell activation by glycated albumin〔J〕.Hypertension，2002;39(1):228.

　　10 Sartipy P，Loskutoff DJ.Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin insistence〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2003;100(12):726570.