结直肠癌患病的糖尿病相关因素研究

　　作者：胡水清 汤哲 张玫 作者单位：首都医科大学宣武医院消化内科，北京 100053

　　【摘要】 目的 了解糖尿病与结直肠癌患病的关系，明确糖尿病相关因素对结直肠癌发病的影响，为做好结直肠癌的一级预防提供思路。方法 采用病例对照的方法分析同时期住院的结直肠癌(n=364)与非肿瘤患者(n=733)与糖尿病相关因素的关系及差异。对比分析两组患者的糖尿病患病情况、糖尿病家族史、结直肠癌家族史、并发病情况、吸烟、饮酒等生活行为以及血脂、血糖水平等方面的差异。结果 肿瘤组糖尿病患者患结直肠癌的危险度是非糖尿病患者的 1.72倍，有糖尿病家族史者患结直肠癌的危险度也明显增加，OR值为1.64;有结直肠癌家族史的糖尿病患者患结直肠癌的风险度 (OR=3.23)高于无结直肠癌家族史的糖尿病患者 (OR=1.57);但通过进一步分层分析表明无论患者有无结直肠癌家族史，肿瘤组糖尿病患者所占比例均高于对照组。肿瘤组平均空腹血糖水平为5.61 mmol/L，与对照组比较有显著性差异;其发生结直肠癌的危险度是血糖水平正常者的2.22倍。肿瘤组平均甘油三酯水平和胆固醇水平均低于非肿瘤组，但未见统计学差异。多因素回归分析显示：年龄、性别、糖尿病家族史、冠心病、高血压、吸烟、饮酒及血脂未进入方程，对结直肠癌未见显著影响;糖尿病及结直肠癌家族史对结直肠癌患病具有显著影响。结论 糖尿病与结直肠癌患病存在一定的相关性，糖尿病增加了患结直肠癌的风险性，其是结直肠癌患病的独立危险因素。加强糖尿病的防治将对预防结直肠癌患病和改善预后有重要的作用。

　　【关键词】 结直肠癌;糖尿病;流行病学;危险因素

　　结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是结肠癌(colon cancer)和直肠癌(rectal cancer)的统称。据中国恶性肿瘤死亡率抽样调查报告，结直肠癌居第5位〔1〕。以往的研究表明CRC发病与遗传因素、食物中的脂肪、肉食以及体力活动等关系密切。但国外学者近年来通过对其流行病学研究发现，其患病还与糖尿病(DM)关系密切〔2～4〕。但国内尚无关于DM与CRC关系方面的研究。本研究采用病例对照的方法，研究分析CRC患者与DM相关因素的关系，为进行前瞻性队列研究探讨CRC病因学以及做好CRC的一级预防提供思路。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 病例资料来自2003年9月至2005年12月在首都医科大学宣武医院住院的CRC患者364例，其中结肠癌198例，直肠癌166例，男220人(60.4%)，女144人(39.6%)，年龄26～95(平均64.1)岁。选择同时期住院的非肿瘤患者733例作为对照组，其中男441例(60.2%)，女292例(39.8%)，年龄34～96(平均61.7)岁。

　　1.2 方法

　　1.2.1 分析方法及内容 采用病例对照的方法分析CRC组和对照组与DM相关因素的关系及差异。对比分析两组患者的DM患病情况、DM家族史、CRC家族史、并发病情况、吸烟、饮酒等生活行为以及血脂、血糖水平等方面的差异。

　　1.2.2 评估标准 ①CRC诊断：所有CRC患者均经手术或活体病理组织检查明确诊断。②CRC家族史的确定：只有患者的一级亲属中有患CRC者才确定为有CRC家族史。③DM家族史的确定：只有患者的一级亲属中有患DM者才确定为有DM家族史。④DM的诊断：由医师询问DM诊断时间、诊断医院、用药史及血糖控制情况，诊断医院至少为二级以上医院，诊断标准参照美国DM协会(ADA) 1997年提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖(FPG) ≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h PG≥11.1 mmol/L。

　　1.3 统计学方法 样本均数的比较采用t检验;单因素分析用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。并计算各暴露因素对CRC发生的比数比(OR值)估计相对危险度及95%可信区间 (95%CI)。

　　2 结果

　　2.1 CRC组和对照组一般情况的比较 CRC组和对照组在身高、体重、年龄、吸烟率、饮酒率及并发病(高血压和冠心病)等方面无显著性差异。见表1。

　　表1 CRC组和对照组一般情况的比较(略)

　　2.2 CRC组与对照组各研究因素的阳性率及百分率 从表2中可看出DM、DM家族史、CRC家族史、血糖升高等因素对CRC患病的影响。CRC组364人中患DM者104人，占28.6%，对照组733人患DM者138人，占18.8%，两组比较有显著性差异(P<0.01)，提示有DM者患CRC的危险度增加(OR值为1.72)。此外，在CRC组，有DM家族史的比例为9.9%，显著高于对照组(6.3%)(P<0.05)。

　　表2 CRC组与对照组各研究因素分析结果(略)

　　CRC家族史是CRC患病的危险因素，有CRC家族史的DM患者患CRC的风险度更高，OR值为3.23，高于无CRC家族史的DM患者 (OR值为1.57)(P<0.05)。CRC组平均空腹血糖水平为5.61 mmol/L，高于对照组(4.70 mmol/L)(P<0.01)。以空腹血浆葡萄糖水平小于6.11 mmol/L定义为血糖正常，即空腹血糖大于等于6.11 mmol/L作为血糖偏高的标准。CRC组血糖高于正常的比例为30.5%，显著高于对照组(15.4%)(P<0.01)。提示长期高血糖水平可能是CRC患病的危险因素，其发生结肠癌的危险度是血糖水平正常者的2.22倍。CRC组平均甘油三酯和胆固醇水平均低于对照组，但未见统计学差异。以甘油三酯小于等于180 mg/dl定义为正常，胆固醇小于等于220 mg/dl定义为正常，CRC组与对照组比较甘油三酯和胆固醇升高的比例均未见显著性差异。CRC组血脂水平偏低可能与肿瘤患者的消耗、营养不佳所致有关。

　　2.3 CRC患病的多因素分析 为排除多因素间的相互干扰，将年龄(老年与非老年)、性别、吸烟、饮酒、高血压、冠心病、DM、DM家族史、CRC家族史、甘油三酯及胆固醇等因素代入Logistic多因素回归分析，显示结肠癌家族史、DM是CRC患病的独立危险因素，见表3。

　　表3 CRC患病的多因素分析(略)

　　3 讨论

　　本研究通过对我院住院的364例CRC患者和同期住院的733例非肿瘤患者调查分析发现，CRC组DM患者所占比例(28.6%)明显高于对照组(18.8%)，提示DM可能是患CRC的危险因素之一，风险比分析显示DM患者患CRC的危险度是非DM患者的1.72倍(OR=1.72，95%CI=1.29～2.31)，与Levi〔2〕和Yang〔3〕的报道一致。另外，有DM家族史者患CRC的风险度亦高于无DM家族史患者(OR=1.64，95%CI=1.04～2.59)。CRC家族史是CRC患病的危险因素，有CRC家族史的DM患者患病风险度(OR=3.23)高于无CRC家族史的DM患者(OR=1.53)，但本文通过进一步分层分析表明无论患者有无CRC家族史，CRC组DM患者所占比例均高于对照组，与Levi〔2〕及Sandhu〔4〕的调查结果一致，进一步证实了DM与CRC的相关性，CRC家族史可增加DM患者CRC的患病率。

　　另外为排除多因素间的相互干扰，本研究进行Logistic多因素回归分析，结果显示CRC家族史、DM是CRC患病的独立危险因素，而DM家族史为非独立危险因素，可能与其他因素协同作用增加了患CRC的风险。

　　DM增加CRC患病的可能机制如下：一方面直接或间接的导致高胰岛素血症，血浆中胰岛素水平高常可表现出促有丝分裂的特性，其通过提高胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的水平来实现生物学特性〔5〕。胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP)可与IGF-1结合而抑制IGF-1的生理作用，而胰岛素可减少肝源性的IGFBP的分泌，间接导致IGF-1水平的升高〔6〕。已有实验发现，大部分DM人群中IGF-1水平较正常人高，而IGFBP较正常人低〔5〕。IGF-1同其受体结合后可抑制细胞凋亡，促进分化，CRC的发生起源于分子水平突变的累积，而IGF-1通过加快细胞周转率而加速了分子水平突变的累积〔7〕。另一方面，高血糖在肿瘤的发病中也起到十分重要的作用，本组研究显示，CRC组平均空腹血糖水平明显高于对照组，且血糖高于正常的比例与对照组比较亦有显著性差异，提示长期高血糖水平可能会促进CRC的发生。葡萄糖是肿瘤细胞的唯一能量来源，长期的高血糖状态可导致毛细血管基底膜增厚，通透性下降，细胞线粒体上呼吸酶受损，无氧酵解加强，细胞乃借糖酵解产生的能量以维持其代谢与生长，其所产生的ATP量变得比有氧代谢时少的多，糖酵解能力较弱的细胞被淘汰、死亡，糖酵解能力较强者就存活下来，而肿瘤细胞为糖酵解能力最强的细胞，得以生长繁殖〔8〕。此外，DM患者免疫功能紊乱及DM性胃肠动力障碍等在肿瘤发病中也起到一定作用，更详尽的机制还有待进一步研究。

　　综上所述，DM增加了患CRC的风险性，我们可将DM人群作为CRC的高危人群之一，定期进行普查和筛查，争取做到肿瘤的早期发现、早期治疗。但本调查的研究对象为住院人群，采用的是病例对照的方法，肿瘤患病风险因素分析是通过横断面的数据，通过现象得出初步结论，故有待今后进行大样本社区人群的前瞻性和纵向研究以进一步证实二者的因果关系。

　　【参考文献】

　　1 李连弟，鲁凤珠，张思维，等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析〔J〕.中华肿瘤杂志，1997;19(1):4-9.

　　2 Levi F，Pasche C，Lucchini F,et al.Diabetes mellitus，family history，and colorectal cancer〔J〕.J Epidemio Commun Health，2002;56:479-80.

　　3 Yang YX，Hennessy S，Lewis JD.Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol，2005;3(6):587-94.

　　4 Sandhu MS，Luben R，Khaw KT.Self reported non-insulin dependent diabetes，family history，and risk of prevalent colorectal cancer：population based，cross sectional study〔J〕.J Epidemiol Community Health，2001;55:804-5.

　　5 Komninou D，Ayonote A，Richie JP Jr,et al.Insulin resistance and its contribution colon carcinogenesis〔J〕.Exp Biol Med (Maywood)，2003;228(4):396-405.

　　6 Ooi GT，Tseng JP，et al.Insulin rapidly decreases insulin-like growth factor binding protein-1 gene transcription in streptozotocin-diabetic rats〔J〕. Mol Endocrinol，1992;6:2218-9.

　　7 Reinmuth N，Fan F，Liu W,et al.Impact of insulin-like growth factor receptor-1 function on angiogenesis，growth，and metastasis of colon cancer〔J〕. Lab Invest，2002;82(10):1377-89.

　　8 Chang CK，Ulrich CM.Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia：possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients〔J〕. Diabetologia，2003;46(5):595-607.