5-氨基水杨酸制剂对老年轻、中度溃疡性结肠炎患者血清IL-8和IL-10的影响

　　作者：王丹 郭晓林 谭岩 刘军 作者单位：吉林大学第一医院消化内科，吉林 长春 130021

　　【摘要】 目的 观察5-氨基水杨酸制剂(艾迪莎)治疗老年轻、中度溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效并探讨其作用机制。方法 62例老年UC病人随机分为艾迪莎试验组(A组)32例和柳氮磺吡啶(SASP)对照组(B组)30例，疗程均为4 w。对2组患者治疗前后的临床症状、肠镜检查情况进行比较。采用ELISA法检测两组患者治疗前后和30名健康志愿者(C组)血清白细胞介素-8(IL-8)和白细胞介素-10(IL-10)的水平。结果 A组总有效率为93.75%，明显高于B组83.33%(P<0.05)。A组不良反应发生率3.13%，明显低于B组26.67%(P<0.05)。A组和B组治疗前IL-8水平明显高于C组，A组治疗后IL-8的水平与C组无显著差异，而B组仍高与C组。A、B两组患者治疗前IL-10水平与C组无明显差异(P>0.05)，但是在应用药物干预后与C组比较，A组IL-10水平明显升高(P<0.05);B组无显著差异(P>0.05)。结论 艾迪莎治疗老年轻、中度急性发作性UC安全、有效，可能是通过下调IL-8，上调IL-10发挥其治疗作用。

　　【关键词】 艾迪莎;溃疡性结肠炎;白细胞介素-8;白细胞介素-10

　　溃疡性结肠炎(UC)是一种免疫性疾病，目前认为其发病可能是免疫、感染、环境、遗传等因素共同作用的结果〔1〕，细胞因子(cytokine,CK)网络紊乱在UC发生发展中的作用已得到证实〔2〕。5-氨基水杨酸(5-ASA)类药物是治疗处于活动期UC的主要方法，多项研究证明5-ASA(艾迪莎)是其中安全、有效的药物之一〔3〕。但对老年UC患者的临床疗效及安全性研究有限，且其治疗作用机制尚未阐明。本研究旨在观察艾迪莎对老年UC的临床疗效及安全性，探讨其可能的作用机制。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 2004年11月～2006年7月收集病例共62例，男34例，女28例，年龄>60岁，平均年龄(65.34±5.21)岁。入选前1 w内均行结肠镜检查，诊断符合中华医学会制定的UC诊断标准〔4〕，轻、中程度符合Edwards和Fruelove综合分类标准。排除心、肝、肺、肾、内分泌疾病，造血功能障碍、恶性肿瘤的病人。随机分为艾迪莎试验组(A组)和柳氮磺吡啶(SASP)对照组(B组)。A组共32例，男17例，女15例，平均年龄(65.16±5.29)岁;B组30例，男17例，女13例，平均年龄(65.17±5.08)岁。同时选择性别、年龄匹配的30位健康自愿者纳入本次研究，作为正常组(C组)。3组年龄、性别等方面具有可比性。

　　1.2 试验方法和给药方案 A组给予艾迪莎(法国益普生制药厂)1 g/次，口服，4次/d;B组给予SASP(上海福达制药有限公司)，1 g/次，口服，4次/d。均餐后服用，疗程4 w。两组治疗后4 w复查肠镜。

　　1.3 疗效判断标准 临床治愈:症状消失,肠镜检查肠黏膜恢复正常。显效:症状基本消失,肠黏膜轻度炎症及部分假息肉形成。有效:症状好转，肠黏膜病变有所好转。无效:临床症状及内镜等检查均无改善。

　　1.4 不良反应指标及评估 用药后每次就诊或随访时观察和记录病人的不适表现，并询问其发生时间、严重度、频度、持续时间、采用措施与结局。记录试验中出现的全部不良事件，发生的反应与药物之间的关系分为：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关及无法判定5个等级。前两者结论为不良反应，需纳入不良反应病例中统计。不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。

　　1.5 标本采集及检测方法 C组留取血样5 ml，A、B两组病人治疗前后各空腹抽静脉血5 ml，迅速分离血清，置-20℃保存待测。血清白细胞介素8(IL-8)和白细胞介素-10(IL-10)的检测均采用双抗体夹心ELISA法，IL-8和IL-10检测试剂盒由晶美生物工程有限公司提供，严格按照试剂盒说明操作。

　　1.6 统计学处理 采用SPSS10.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 药物疗效分析 综合判断A、B两组治疗4w后临床总疗效，A组总有效率为93.75%，B组为83.33%，两组间比较有显著性差异(P<0.05)。两组临床显效率分别为81.25%和56.67%，有显著性差异(P<0.01)，见表1。

　　2.2 药物安全性 在试验过程中两组共9例发生不良反应，其中A组1例，发生率为3.13%，症状为恶心、嗜睡。B组8例，发生率为26.67%，主要症状为恶心、腹痛、头痛、乏力。均未进行任何处置，也未影响试验用药，在试验过程中或试验结束后1 w内症状体征均自行消失。实验过程中无严重不良反应发生。A组的不良反应发生率明显低于B组(P<0.05)。

　　2.3 各组病例IL-8、IL-10检验结果 见表2。治疗前A、B两组血清IL-8水平均明显高于C组;治疗后A、B两组血清IL-8水平均明显下降，A组与C组比较无显著性差异(P>0.05)，但B组仍高于C组(P<0.05)。A、B两组治疗前血清IL-10水平与C组比较无显著差异，A组治疗后显著高于C组，但B组治疗后与C组比较无显著性差异。

　　表1 两组临床总疗效的比较(略)

　　与B组比较：1)P<0.05，2)P<0.01

　　表2 各组患者IL-8，IL-10检测结果(略)

　　与C组比较：1)P>0.05，2)P<0.05

　　3 讨论

　　3.1 近年来，随着生活水平的提高和饮食结构的改变，UC的发病人数在我国有逐年增多的趋势〔5〕。然而，治疗的进展却缓慢且缺乏特异性。尤其是老年UC病人，因症状反复发作，长期得不到有效治疗，严重影响患者的生活质量。而且UC是大肠癌的高危因素，故老年UC患者更应受到重视。因此，寻找安全有效的药物已是当今UC研究领域的一大热点。

　　目前临床上治疗UC仍以水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等药物为主〔6〕，这些药物均存在长期应用副作用大、停药后易复发等缺点。氨基水杨酸盐是治疗处于活动期UC的主要药物，目前认为5-ASA是主要活性成分，为了增强该类药物的效力，降低其毒性，人们一直在寻找更为有效的前体药物。艾迪莎是5-ASA的缓释剂型，在结肠中浓度高，广泛分布于肠腔，更好的发挥局部治疗作用，而且因其不含磺胺吡啶(SP)，与SASP相比，减少了SP的恶心、呕吐、头痛、食欲不振、药物过敏等不良反应〔7〕，使其具有更加良好的药物耐受性。对于老年患者，因其症状重且需长期用药，故安全性和良好的耐受性是治疗有效的前提。本研究显示艾迪莎和SASP均能有效的治疗老年轻、中度UC，但前者的临床疗效和病人的耐受性明显优于SASP，且具有不良反应发生率低的优点。

　　3.2 细胞因子在UC发病机制中的作用越来越多地被人们关注。认为致炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡失调是UC产生肠道非特异性炎症的关键环节。我们推测5-ASA制剂的治疗作用与细胞因子的调节有关。在复杂的细胞因子网络中，IL-8、IL-10的作用日益受到国内外学者的重视。因此我们选择此两种细胞因子作为检测的指标。

　　IL-8是致炎因子之一，是强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子，主要由单核细胞、内皮细胞及T淋巴细胞等产生，其主要生物学作用为趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体活性和吞噬作用。其生物学活性与炎症反应密切相关，因其在白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和外源性因子脂多糖(LPS)的刺激下产生，在炎症反应中起着直接的介导作用。有研究证实，无论是血清中还是组织中，UC患者IL-8的含量均明显升高，而且血清浓度随病情缓解呈下降趋势〔8，9〕，说明IL-8直接参与了UC的病理过程，与炎症程度呈正相关。本研究显示两组UC患者血清IL-8水平均明显增高，进一步证实IL-8参与UC的发病，而且试验组治疗后IL-8含量明显下降，可能是该药物治疗的作用机制之一。即可能是5-ASA抑制了NF-κB的活性〔10〕，从而使TNF-α产生和释放减少，同时减少了IL-8的分泌，起到治疗UC的作用。

　　IL-10是一种具有多重功效的炎症抑制性细胞因子，主要由Th2细胞、单核/巨噬细胞、活化的B细胞等多种免疫细胞产生。其主要的生物学活性是免疫抑制作用，能抑制单核细胞、中性粒细胞等产生促炎性因子和趋化因子，抑制IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等的释放，可能有促进肠黏膜炎症消散的作用。Rennick等〔11〕在研究中发现，IL-10基因敲除小鼠能导致实验性结肠炎，说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥着重要作用。目前多认为UC患者肠黏膜内IL-10并不是绝对不足，而是相对于炎症因子不足。不同的试验研究中UC患者血清IL-10含量、肠黏膜IL-10表达存在差异，结果不一。所以，IL-10的具体生物学作用尚待进一步探讨。本研究显示UC病人治疗前血清IL-10与正常对照组无明显差异，分析可能与检测的方法及层次不同有关，也不排除其他因素干扰或样本量少的影响。但是在应用药物治疗后，A组治疗后血清IL-10明显升高;B组治疗后无显著差异，表明该药可能是通过上调IL-10发挥治疗作用的。但是，5-ASA制剂治疗老年UC维持治疗的疗效及安全性等方面尚需进一步探讨和研究。

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