海岛地区肝硬化患者高胰岛素血症对血清瘦素水平的影响

　　作者：李松财 汤武亨 陈国光 作者单位：316000 浙江省舟山市第三人民医院消化内科

　　【关键词】 海岛地区 肝硬化患者 高胰岛素 血症对血清瘦素

　　舟山地处海岛地区，为肝炎和肝硬化的高发地区。高胰岛素血症是肝硬化的一个重要临床特征[1]，同时，肝硬化患者对胰岛素的敏感性降低，存在胰岛素抵抗[2]。胰岛素是调节瘦素mRNA表达和瘦素合成分泌的重要因素[3]，其长时效应可上调脂肪细胞瘦素mRNA的表达，并促进瘦素的分泌[4]。肝纤维化的主要机制是细胞外基质的合成与降解失衡，活化的肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主要来源细胞。因此，瘦素作为一种新的肝纤维化促进因子已越来越受到关注[5]。但肝硬化患者胰岛素分泌的紊乱及瘦素代谢的异常如何影响促进肝纤维化，报道不多。本文对舟山地区肝硬化患者高胰岛素血症的血清瘦素水平进行研究，以探讨胰岛素和瘦素间的反馈失调在肝纤维化形成和发展中的作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 本院2006年1月至2007年6月收治的肝炎后肝硬化患者30例,男20例,女10例，年龄37～71岁，平均(49.2±10.3)岁，按Child分级，A级10例，B级12例，C级8例。另取本院健康体检者30例作对照组，男20例，女10例，年龄30～65岁，平均(46.7±9.6)岁，肝功能均正常，各型肝炎标志物阴性。所有入选对象均除外肢端肥大症、骨质疏松症、侏儒症、糖尿病(包括肝原性)、肥胖症以及合并严重感染等影响激素代谢的疾病，同时除外心、肺、肾等慢性疾病;肝硬化患者均未长期服用β-受体阻断剂、噻嗪类利尿剂及激素类药，或停药至少7d。

　　1.2 方法 于检测前一日晚餐后禁食。次日晨空腹抽取肘静脉血6ml，4℃离心，3000转/min分离得到血清，-20℃保存待检。用葡萄糖氧化酶(GOD)法测定血糖，试剂由美国Beckman公司提供，仪器全自动生化仪;血清胰岛素用化学发光酶联免疫分析，试剂由美国Chiron公司提供，仪器ASE-180SE;血清瘦素用酶联免疫，吸附试剂由美国Dclabs公司提供，仪器DSL-10-231000。

　　1.3 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件，数据以(x±s)表示，采用t检验和直线相关分析。

　　2 结果

　　2.1 高胰岛素血症与血清瘦素水平的关系 见表1。

　　表1 肝硬化患者高胰岛素血症对血清瘦素水平的影响(略)

　　注：与对照组比较，P<0.05，**P<0.01;作瘦素和空腹胰岛素的直线相关分析，硬化组r=0.73(p<0.05)，对照组r=0.62(p<0.05)

　　2.2 Child-pugh分级与血清瘦素水平的关系 见表2。

　　表2 肝硬化患者Child分级对空腹血糖、胰岛素及血清瘦素影响(略)

　　注：与Child C级比较，P<0.01

　　3 讨论

　　3.1 肝硬化患者胰岛素和瘦素间反馈调节失衡 胰岛素和瘦素是体内与脂肪代谢密切相关的两种激素，两者通过互相调节以维持各自的生物学效应保持稳定。瘦素是肥胖基因(ob)编码的蛋白产物，从而瘦素水平与体内胰岛素的基础水平相关[6]。胰岛素对瘦素具有正向调节作用，随着体内胰岛素循环水平的上升，血清瘦素浓度呈逐渐增加的趋势。本研究也表明患者体内的瘦素水平与胰岛素水平呈正相关。但胰岛素的这种调节作用是缓慢、长期的，短时的胰岛素升高并不影响瘦素的代谢。肝硬化患者的高胰岛素血症伴随着肝功能的损害将持续存在,并逐渐加重。这种长时效应高胰岛素血症使肝硬化患者的血清瘦素水平始终维持在一个高水平。胰岛素正向调节血清瘦素水平的途径：(1)促进瘦素从脂肪细胞内质间的释放;(2)促进脂肪细胞ob基因 mRNA 的表达,使脂肪组织合成与分泌瘦素增加;(3)促进脂肪组织的合成，间接地升高血清瘦素水平。同时,瘦素有反馈调节胰岛素分泌和释放的作用[7]。胰岛细胞若长时间暴露于生理浓度的瘦素，其分泌胰岛素的功能将被抑制,胰岛素的转录水平也显著降低，这主要是由于瘦素的增加可导致胰岛β细胞钙通道的开放, β细胞处于超极化，从而抑制了胰岛素的分泌。高浓度的瘦素水平非但没有抑制胰岛素的分泌，而且在肝硬化的条件下，反而使得与肝功能肝损害程度相一致的高胰岛素血症对瘦素正向调节作用加强。因此，胰岛素与瘦素间的反馈调节机制失衡使得肝硬化患者的高胰岛素和高瘦素血症均无法得以纠正。本研究中肝硬化患者呈明显的高胰岛素和高瘦素血症，且随着肝硬化child分级的进展，这种双高血症显得尤为明显。高瘦素血症则进一步促进肝纤维化的发展，而肝纤维化是门脉高压形成的重要因素，此时患者更易发生高胰岛素血症，由此形成恶性循环，临床表现为肝硬化更为难治。

　　3.2 瘦素在肝纤维化形成中的作用 越来越多的研究表明，肝硬化患者尤以伴有门脉高压者，其血清瘦素水平较正常人明显升高，本研究的结果与这一结论相符合。一方面，瘦素可以加大炎症反应，提高谷丙转氨酶以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素等细胞因子的水平，特别是在肝损伤早期,瘦素的这种作用可独立诱发肝纤维化的发展。另一方面，瘦素还可通过窦内皮细胞和枯否细胞上调包括TGF-B1等在内的细胞外基质改造基因的表达，作用于肝星状细胞产生大量的细胞外基质。

　　【参考文献】

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　　3 Moreno-Aliaga MJ, Stanhope KL, Gregoire FM, et al. Effects of inhibiting transcription and protenin synthesis on basal and insulin-stimula ted leptin gene expression and leptin secretion in cultured rat adipocytes. Biochem Biophys Res Commun,2003,307(4):907～914.

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　　5 Testa K, Franceschini K, Giannini E, et al. Serum leptin lerels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis. J Hepatol,2003,33(1):33～37.

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　　8 Zhao AZ, Bornfeldt KZ, Beavo JA. Leptin inhibits insulin seretion by activation of phosphodiesterase 3B. J Clin Invest,1998，102(15):869～873.